Evaluatie van de impact van Belimumab op een BLyS-activiteitssignatuurtest bij afwezigheid van verwarrende polyfarmacie (BLAST)

Primaire doelstelling: Deze studie zal de klinische respons op belimumab bepalen met behulp van de SRI 4 (SLE Responder Index) die werd gebruikt in de fase III-onderzoeken naar belimumab die leidden tot goedkeuring door de FDA. De ingevoerde populatie zal vergelijkbaar zijn met de fase III-onderzoekspopulatie. In dit geval zal echter bij aanvang de achtergrondmedicatie worden stopgezet en zal een korte steroïdenredding met intramusculaire depomedrol onmiddellijke verlichting bieden om de vertraging in belimumab-effecten te dekken. De co-primaire doelstellingen zijn het bepalen van de tijd tot opflakkering van de ziekte in vergelijking met een historische controlestudie (Biomarkers of Lupus Disease) en om te bepalen of meer belimumab-responders (gedefinieerd door de SLE Responder Index) een afname van 50% hebben in het vooraf gedefinieerde BLAST-signaal (BlyS Activity Signal Test) dan non-responders. Deze pilotstudie is niet geschikt om harde conclusies te trekken over responspercentages bij afwezigheid van doorlopende zorgstandaardmedicatie, maar als 7-12 patiënten (van de 20 die het eindpunt van 6 maanden voltooien) voldoen aan de SRI-responscriteria, zou de haalbaarheid van een grotere, placebogecontroleerde studie gerechtvaardigd zou zijn. De volgende instrumenten zullen worden gebruikt om de klinische lupusactiviteit tijdens het onderzoek te meten: BICLA, SRI 5, veranderingen in het aantal gewrichten, globale SLEDAI-, BILAG-, CLASI-, PGA- en SF-36- en LFA-REAL-metingen.

Hieronder volgen de definities van deze klinische uitkomstmaten: SRI staat voor SLE Responder Index, een samengestelde score die bestaat uit een afname van 4 (of 5) punten in de SLEDAI (SLE Disease Activity Index) gekoppeld aan geen toename in de BILAG ( British Isles Lupus Assessment Group) Index en niet meer dan 10% toename in de Physician's Global Assessment. De globale SLEDAI of BILAG is gewoon een vergelijking van de totale SLEDAI of numerieke samengestelde BILAG-score bij aanvang en na ontvangst van belimumab. De CLASI verwijst naar de Cutaneous Lupus Erythematosus Disease Area and Severity Index. de LFA REAL staat voor de Lupus Foundation of America Rapid Evaluation of Activity in Lupus. Dit laatste is een pilot-instrument dat in dit onderzoek getest zal worden.

We zullen ook verkennende biologische ontdekking integreren in de klinische studie om zowel vooraf gespecificeerde als verkennende ontdekking van biomarkers te ondersteunen. Er zullen gegevens worden gegenereerd die kunnen worden gebruikt om meer geschikte subgroepen van patiënten te selecteren voor toekomstige onderzoeken en om optimale doseringsstrategieën te begeleiden. Het optimaliseren van patiëntenselectie en dosering zijn belangrijke doelen voor het verder vergroten van de aantoonbare effectgrootte in onderzoeken door de responspercentages in de behandelingsgroepen te verhogen. Ondanks dat het een kleine pilotstudie is, is er dus een ambitieus doel opgenomen om potentiële voorlopige gegevens te verschaffen die bevorderlijk zijn voor het optimaliseren van het gebruik van belimumab. Over het algemeen zullen deze analyses ook beschrijvend zijn, maar onze ervaring met de BOLD-studie suggereert dat het vergelijken van een groep van 6-12 patiënten (vermoedelijk klinisch responspercentage) die verrijkt zijn in expressie van een bepaalde biomarker versus een andere groep van 14-8 patiënten (in dit geval gedefinieerd op basis van non-respons op belimumab, of in het BOLD-onderzoek door toewijzing aan IFN hoge versus lage subgroepen) kan, op grond van het vertegenwoordigen van verschillende immunologische subgroepen van ziekte, statistisch significante resultaten opleveren in gemiddelde/mediane waarden van een aantal biomarkers. Wat nog belangrijker is, is dat het vergelijken van "voor en na" niveaus van BLyS en andere cytokines behoorlijk gevoelig kan zijn voor belimumab wanneer het ook klinische impact heeft.

Het verkrijgen van dit soort voorlopige gegevens om de optimale patiëntenselectie beter te begrijpen, zou een waardevolle benadering kunnen zijn om de effectgrootte in een toekomstige klinische studie verder te vergroten. In feite zijn de twee delen van dit project (beoordeling van één middel en beoordeling van biomarkers) van elkaar afhankelijk, aangezien elk de kans vergroot op interpreteerbare gegevens bij patiënten met matige ernst. Deel 2 zou inderdaad minder haalbaar zijn zonder de strategie van deel 1 om de tegenstrijdige immuunsignalen van achtergrondmedicatie te verminderen, die de interpretatie van veel behandelingen voor SLE in het verleden hebben vertroebeld.

Nogmaals, dit zal een open-label, zes maanden durende studie zijn van behandeling met belimumab die wordt gegeven aan patiënten die in aanmerking komen voor deze behandeling onder de Amerikaanse labeling. Bovendien moeten patiënten bij deelname aan dit onderzoek een SLEDAI-score van ten minste 6 hebben, wat identiek is aan het minimum aan ziekteactiviteit dat vereist is voor fase III-onderzoeken met belimumab. Toelatingscriteria vereisen resultaten van een volledige klinische evaluatie, CBC met differentieel, uitgebreid metabolisch profiel (inclusief leverfunctietesten) en urineonderzoek (met reflex eiwit/creatinine ratio) voorafgaand aan de dosering.

De eerste dosis wordt gegeven binnen 4 weken na het screeningsbezoek en kan plaatsvinden zodra de ingangslaboratoria zijn teruggekeerd. Patiënten die echter stoppen met een belangrijke immuunonderdrukker en/of patiënten die een steroïde-injectie nodig hebben bij aanvang, zullen worden aangemoedigd om minimaal 3 weken te wachten vóór de initiële belimumab-dosis. Bloedmonsters voor biomarkers (zie hieronder) zullen worden afgenomen tijdens het screeningsbezoek en vlak voor de eerste dosis om de ziektebeoordeling te maximaliseren voorafgaand aan steroïde-redding en na stopzetting van achtergrondbehandelingen. Deze zullen basisgegevens opleveren over het BLAST-expressieprofiel voor elke patiënt, die zullen worden afgeleid en gestandaardiseerd door de studie van actieve SLE B-cellen en in vitro B-cel genexpressiereacties op BLyS-signalering. Het hoogste BLAST-signaal dat is geregistreerd bij screening (vóór steroïden) of basislijn (na het stoppen van de immuunsuppressie) zal worden gebruikt als het basislijn-BLAST-signaal.

Proefpersonen worden maandelijks beoordeeld door een onderzoeker/subonderzoeker die is opgeleid voor SLEDAI, BILAG 2004 en CLASI. Aanvullende assays zullen door de patiënt gerapporteerde resultaten zijn, waaronder de Short Form 36 (SF36) en de LFA REAL arts- en patiënteindpunten. Het co-primaire klinische eindpunt is tijd tot opflakkering na de laatste steroïde-injectie in vergelijking met de resultaten van de BOLD-studie. Het co-primaire mechanische eindpunt wordt na 3 maanden gemeten. Dit zal een vergelijking zijn van de percentages van BLAST 50-respons (50% afname in vouwveranderingsexpressie van BLAST-panelgenen in vergelijking met gezonde controles) bij degenen die wel of niet voldoen aan het klinische eindpunt van SRI 4 zonder gebruik van off-protocol medicatie . Aan het SRI 4-eindpunt wordt voldaan door te voldoen aan zowel de SRI-criteria als niet te beginnen met off-protocol immuunonderdrukkende middelen of steroïden. Hoewel de bepaling van geen off-protocol medicatie niet was geïntegreerd in de initiële definitie van SRI, was het vereist om te voldoen aan het eindpunt van de Fase III belimumab-onderzoeken, aangezien degenen die off-protocolbehandelingen kregen uit die onderzoeken werden verwijderd en als non-responders werden geteld . Dit brengt ons primaire klinische eindpunt in overeenstemming met de intentie van het primaire eindpunt in de fase III-onderzoeken naar belimumab. Onze patiënten hoeven echter niet noodzakelijkerwijs uit de studie te worden verwijderd vanwege het gebruik van medicijnen die niet in het protocol zijn opgenomen. Na te zijn aangemerkt als een permanente non-responder in het primaire eindpunt, kan een dergelijke patiënt verder worden gevolgd voor verkennende analyse van verbetering van additieve medicatie.

Deze studie zal patiënten inschrijven totdat 20 het protocol hebben voltooid tot en met het punt van zes maanden. Alle patiënten krijgen belimumab 10 mg/kg bij aanvang, 2 weken later, 2 weken daarna en vervolgens elke maand. Bij elk maandelijks bezoek worden anamnese, fysieke en bloedtesten (gepast en zoals gepland) uitgevoerd om de uitkomstmaten te voltooien, en worden bijwerkingen gerapporteerd en medicatie-updates uitgevoerd. Proefpersonen kunnen niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (waaronder prn NSAID's) en maximaal 20 mg prednison (of oraal steroïde-equivalent) per dag blijven gebruiken tijdens de screening en tijdens het onderzoek, hoewel steroïden zullen worden afgebouwd naarmate dit wordt verdragen. Als de patiënt hydroxychloroquine of een immuunonderdrukkend middel (bijv. mycofenolaatmofetil, azathioprine, leflunomide, methotrexaat of een calcineurineremmer) bij de screening, moeten deze standaardbehandelingen worden stopgezet voorafgaand aan het baselinebezoek, bij voorkeur minimaal twee weken voor baseline. Patiënten kunnen ervoor kiezen om één of meer depomedrol-injectie(s) te krijgen tot een totaal van 320 mg in totaal in geïndividualiseerde stappen vanaf het moment van het screeningsbezoek (indien nodig) en/of tot en met het bezoek in maand 2. Dagelijkse orale steroïden zullen worden afgebouwd naarmate het wordt verdragen als en wanneer de patiënt begint te verbeteren.