Utvärdering av Belimumabs inverkan på ett BLyS-aktivitetssignaturtest i frånvaro av konfunderande polyfarmaci (BLAST)

Primärt mål: Denna studie kommer att fastställa kliniskt svar på belimumab med hjälp av SRI 4 (SLE Responder Index) som användes i fas III belimumab-studierna som ledde till dess godkännande av FDA. Den angivna populationen kommer att likna fas III-studiepopulationen. I det här fallet kommer bakgrundsmediciner att dras tillbaka vid inträde och kort steroidräddning med intramuskulär depomedrol kommer att ge omedelbar lindring för att täcka förseningen av belimumabs effekter. De primära målen kommer att vara att fastställa tiden till sjukdomsuppblossning jämfört med en historisk kontrollstudie (Biomarkers of Lupus Disease) och att fastställa om fler belimumab-svarare (definierad av SLE Responder Index) har en 50 % minskning av den fördefinierade BLAST-signalen (BlyS Activity Signal Test) än icke-svarare. Denna pilotstudie har inte förmågan att dra säkra slutsatser om svarsfrekvens i frånvaro av pågående mediciner för standardvård, men om 7-12 patienter (av 20 som slutför 6-månaders endpoint) uppfyller SRI-svarskriterierna, är genomförbarheten av en större, placebokontrollerad prövning skulle vara motiverad. Följande instrument kommer att användas för att mäta klinisk lupusaktivitet under studien: BICLA, SRI 5, förändringar i ledantal, globala SLEDAI, BILAG, CLASI, PGA och SF-36 och LFA-REAL mätningar.

Följande är definitionerna av dessa kliniska utfallsmått: SRI står för SLE Responder Index som är en sammansatt poäng som består av en minskning med 4 (eller alternativt 5) poäng i SLEDAI (SLE Disease Activity Index) kopplat till ingen ökning av BILAG ( British Isles Lupus Assessment Group) Index och inte mer än 10 % ökning av Physician's Global Assessment. Den globala SLEDAI eller BILAG är helt enkelt en jämförelse av den totala SLEDAI eller numeriska sammansatta BILAG-poängen vid baslinjen och efter att ha fått belimumab. CLASI hänvisar till Cutaneous Lupus Erythematosus Disease Area and Severity Index. LFA REAL står för Lupus Foundation of America Rapid Evaluation of Activity in Lupus. Det senare är ett pilotinstrument som kommer att testas i denna studie.

Vi kommer också att integrera explorativa biologiska upptäckter i den kliniska prövningen för att stödja både förspecificerade och explorativa biomarkörer. Data kommer att genereras som kan användas för att välja lämpligare patientundergrupper för framtida prövningar och för att vägleda optimala doseringsstrategier. Att optimera patienturval och dosering är viktiga mål för att ytterligare öka den påvisbara effektstorleken i försök genom att öka svarsfrekvensen i behandlingsgrupperna. Således, trots att det är en liten pilotstudie, ingår ett ambitiöst mål att tillhandahålla potentiella preliminära data som bidrar till att optimera användningen av belimumab. I allmänhet kommer dessa analyser också att vara beskrivande, men vår erfarenhet av BOLD-studien tyder på att en jämförelse av en grupp på 6-12 patienter (förmodad klinisk svarsfrekvens) som är berikad i uttryck av en viss biomarkör jämfört med en annan grupp på 14-8 patienter (definierad i detta fall på basis av uteblivet svar på belimumab, eller i BOLD-studien genom tilldelning till IFN hög vs låg subgrupper) kan, i kraft av att representera olika immunologiska delmängder av sjukdom, ge statistiskt signifikanta resultat i medel-/medianvärden för ett antal biomarkörer. Ännu viktigare, att jämföra "före och efter" nivåer av BLyS och andra cytokiner kan vara ganska känsligt för belimumab när det också har klinisk effekt.

Att erhålla denna typ av preliminära data för att bättre förstå optimalt patientval kan vara ett värdefullt tillvägagångssätt för att ytterligare öka effektstorleken i en framtida klinisk prövning. Faktum är att de två delarna av detta projekt (bedömning av enstaka medel och bedömning av biomarkörer) är beroende av varandra, eftersom var och en ökar sannolikheten för tolkbara data hos patienter med måttlig svårighetsgrad. Del 2 skulle faktiskt vara mindre genomförbar utan strategin i del 1 för att minska de motstridiga immunsignalerna från bakgrundsmediciner, som har grumlat tolkningen av många behandlingar för SLE tidigare.

Återigen kommer detta att vara en öppen sexmånadersstudie av belimumabbehandling som ges till patienter som kvalificerar sig för att få denna behandling under USA:s märkning. Vid inträde i denna studie måste patienter dessutom ha ett SLEDAI-poäng på minst 6, vilket är identiskt med det minimum för sjukdomsaktivitet som krävs för fas III-studier med belimumab. Inträdeskriterier kommer att kräva resultat av en fullständig klinisk utvärdering, CBC med differentiell, omfattande metabolisk profil (inklusive leverfunktionstester) och urinanalys (med reflexprotein/kreatinin-förhållande) före dosering.

Den första dosen kommer att ges inom 4 veckor efter screeningbesöket och kan ske så snart ingångslaboratorierna är tillbaka. De patienter som slutar med ett kraftigt immunsuppressivt läkemedel och/eller de som behöver en steroidinjektion vid inträde kommer dock att uppmuntras att vänta minst 3 veckor innan den initiala belimumabdosen. Blodprover för biomarkörer (se nedan) kommer att tas vid screeningbesöket och strax före den första dosen för att maximera sjukdomsbedömningen före steroidräddning såväl som efter avbrytande av bakgrundsbehandlingar. Dessa kommer att tillhandahålla baslinjedata om BLAST-expressionsprofilen för varje patient, som kommer att härledas och standardiseras genom studier av aktiva SLE B-celler och in vitro B-cellsgenexpressionssvar på BLyS-signalering. Den högsta BLAST-signalen som registrerats vid antingen screening (före steroider) eller baslinje (efter immunsuppressionsabstinens) kommer att användas som baslinje-BLAST-signal.

Ämnen kommer att utvärderas varje månad av en utredare/underutredare som är utbildad för SLEDAI, BILAG 2004 och CLASI. Ytterligare analyser kommer att vara patientrapporterade resultat inklusive Short Form 36 (SF36) och LFA REAL läkaren och patientens slutpunkter. Den co-primära kliniska endpointen kommer att vara tid att blossa upp efter den sista steroidinjektionen jämfört med resultaten från BOLD-studien. Den co-primära mekanistiska effektmåttet kommer att mätas efter 3 månader. Detta kommer att vara en jämförelse av frekvensen av BLAST 50-svar (50 % minskning av uttrycket av BLAST-panelgener med dubbla förändringar jämfört med friska kontroller) hos de som uppfyller eller inte uppfyller det kliniska slutmåttet för SRI 4 utan användning av läkemedel utanför protokollet . SRI 4-ändpunkten kommer att uppfyllas genom att uppfylla både SRI-kriterierna och ingen initiering av immunsuppressiva eller steroider utanför protokollet. Även om kravet på att inga läkemedel utanför protokollet inte integrerades i den initiala definitionen av SRI, krävdes det för att uppfylla effektmåttet i fas III belimumab-studierna, eftersom de som fick behandlingar utanför protokollet togs bort från dessa studier och räknades som icke-svarare. . Detta bringar vårt primära kliniska effektmått i linje med syftet med det primära effektmåttet i fas III belimumab-studierna. Våra patienter kommer dock inte nödvändigtvis att tas bort från studien för användning av icke-protokollmediciner. Efter att ha utsetts till en permanent icke-svarare i det primära effektmåttet kan en sådan patient följas vidare för utforskande analys av förbättringar av additiva mediciner.

Denna studie kommer att registrera patienter tills 20 har slutfört protokollet till och med sex månader. Alla patienter kommer att få belimumab 10 mg/kg vid baslinjen, 2 veckor senare, 2 veckor efter det och sedan q månad. Vid varje månadsvis besökshistorik kommer fysiska tester och blodprover (lämpliga och enligt schemat) att utföras för att slutföra resultatmåtten, och rapportering av biverkningar och uppdateringar av läkemedel kommer att utföras. Försökspersoner kan fortsätta att ta icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (inklusive prn-NSAIDS) och upp till 20 mg prednison (eller oral steroidekvivalent) dagligen vid screening och under studien, även om steroiderna kommer att minskas efter tolerans. Om patienten tar hydroxiklorokin eller ett immundämpande medel (t. mykofenolatmofetil, azatioprin, leflunomid, metotrexat eller en kalcineurinhämmare) vid screening, måste dessa standardbehandlingar avbrytas före baslinjebesöket, helst minst två veckor före baslinjen. Patienter kan välja att få en eller flera depomedrolinjektioner upp till totalt 320 mg totalt i individuella steg med början vid tidpunkten för screeningbesöket (om nödvändigt) och/eller fram till och med månad 2 besöket. Dagliga orala steroider kommer att minskas efter tolerans om och när patienten börjar förbättras.