Evaluación del impacto de belimumab en una prueba de firma de actividad BLyS en ausencia de polifarmacia de confusión (BLAST)

Objetivo principal: este estudio determinará la respuesta clínica a belimumab utilizando el SRI 4 (Índice de respuesta al LES) que se utilizó en los ensayos de fase III de belimumab que condujeron a su aprobación por parte de la FDA. La población ingresada será similar a la población del estudio de Fase III. Sin embargo, en este caso, los medicamentos de base se retirarán al ingresar y el rescate breve de esteroides con depomedrol intramuscular proporcionará un alivio inmediato para cubrir el retraso en los efectos de belimumab. Los objetivos co-principales serán determinar el tiempo hasta el brote de la enfermedad en comparación con un estudio de control histórico (biomarcadores de la enfermedad del lupus) y determinar si más respondedores de belimumab (definidos por el índice de respuesta SLE) tienen una disminución del 50 % en la señal BLAST predefinida. (BlyS Activity Signal Test) que los que no respondieron. Este estudio piloto no tiene el poder de sacar conclusiones firmes sobre las tasas de respuesta en ausencia de medicamentos estándar de atención en curso, pero si 7-12 pacientes (de 20 que completan el criterio de valoración de 6 meses) cumplen con los criterios de respuesta del SRI, la viabilidad de un estudio más grande, ensayo controlado con placebo estaría justificado. Se utilizarán los siguientes instrumentos para medir la actividad clínica del lupus durante el estudio: BICLA, SRI 5, cambios en el recuento de articulaciones, medidas globales SLEDAI, BILAG, CLASI, PGA y SF-36 y LFA-REAL.

Las siguientes son las definiciones de estas medidas de resultados clínicos: SRI significa SLE Responder Index, que es una puntuación compuesta que consta de una disminución de 4 (o, alternativamente, 5) puntos en el SLEDAI (Índice de actividad de la enfermedad de SLE) junto con ningún aumento en el BILAG ( Índice del Grupo de Evaluación de Lupus de las Islas Británicas) y no más del 10% de aumento en la Evaluación Global del Médico. El SLEDAI o BILAG global es simplemente una comparación del puntaje total de SLEDAI o BILAG compuesto numérico al inicio y después de recibir belimumab. El CLASI se refiere al Índice de Área y Severidad de la Enfermedad del Lupus Eritematoso Cutáneo. el LFA REAL significa Evaluación Rápida de la Actividad en Lupus de la Lupus Foundation of America. Este último es un instrumento piloto que será probado en este estudio.

También integraremos el descubrimiento biológico exploratorio en el ensayo clínico para respaldar el descubrimiento de biomarcadores exploratorios y preespecificados. Se generarán datos que podrían usarse para ayudar a seleccionar subconjuntos de pacientes más apropiados para ensayos futuros y para guiar estrategias de dosificación óptimas. Optimizar la selección de pacientes y la dosificación son objetivos importantes para aumentar aún más el tamaño del efecto demostrable en los ensayos al aumentar las tasas de respuesta en los grupos de tratamiento. Por lo tanto, a pesar de ser un pequeño estudio piloto, se incluye un objetivo ambicioso para proporcionar datos preliminares potenciales que conduzcan a optimizar el uso de belimumab. En general, estos análisis también serán descriptivos, sin embargo, nuestra experiencia en el estudio BOLD sugiere que comparar un grupo de 6-12 pacientes (tasa de respuesta clínica supuesta) que están enriquecidos en la expresión de un biomarcador en particular frente a un grupo diferente de 14-8 pacientes (definido en este caso sobre la base de la falta de respuesta a belimumab, o en el estudio BOLD mediante la asignación a subgrupos de IFN alto frente a bajo) puede, en virtud de representar diferentes subconjuntos inmunológicos de la enfermedad, producir resultados estadísticamente significativos en valores medios/medianos de una serie de biomarcadores. Más importante aún, la comparación de los niveles "antes y después" de BLyS y otras citocinas puede ser muy sensible a belimumab cuando también tiene un impacto clínico.

Obtener este tipo de datos preliminares para comprender mejor la selección óptima de pacientes podría ser un enfoque valioso para aumentar aún más el tamaño del efecto en un ensayo clínico futuro. De hecho, las dos partes de este proyecto (evaluación de agente único y evaluación de biomarcadores) son codependientes, ya que cada una aumenta la probabilidad de datos interpretables en pacientes con gravedad moderada. De hecho, la Parte 2 sería menos factible sin la estrategia de la Parte 1 para disminuir las señales inmunitarias contradictorias de los medicamentos de base, que han nublado la interpretación de muchos tratamientos para el LES en el pasado.

Nuevamente, este será un estudio abierto de seis meses de tratamiento con belimumab administrado a pacientes que califican para recibir este tratamiento según la etiqueta de los Estados Unidos. Además, al ingresar a este estudio, los pacientes deben tener un puntaje SLEDAI de al menos 6, que es idéntico al mínimo de actividad de la enfermedad requerido para los estudios de fase III de belimumab. Los criterios de ingreso requerirán los resultados de una evaluación clínica completa, un hemograma con diferencial, un perfil metabólico completo (incluidas las pruebas de función hepática) y un análisis de orina (con proporción refleja de proteína/creatinina) antes de la dosificación.

La primera dosis se administrará dentro de las 4 semanas posteriores a la visita de selección y puede tener lugar tan pronto como se devuelvan los laboratorios de ingreso. Sin embargo, se recomendará a aquellos pacientes que suspendan un inmunosupresor mayor y/o aquellos que requieran una inyección de esteroides que esperen un mínimo de 3 semanas antes de la dosis inicial de belimumab. Se extraerán muestras de sangre para biomarcadores (ver a continuación) en la visita de selección y justo antes de la primera dosis para maximizar la evaluación de la enfermedad antes del rescate con esteroides, así como después de la suspensión de los tratamientos de base. Estos proporcionarán datos de referencia sobre el perfil de expresión de BLAST para cada paciente, que se derivarán y estandarizarán a través del estudio de las respuestas de expresión génica de células B activas de SLE y células B in vitro a la señalización de BLyS. La señal BLAST más alta registrada en la selección (antes de los esteroides) o en la línea base (después de la retirada de la inmunosupresión) se empleará como señal BLAST de línea base.

Los sujetos serán evaluados mensualmente por un investigador/subinvestigador capacitado para SLEDAI, BILAG 2004 y CLASI. Los ensayos adicionales serán resultados informados por los pacientes, incluido el formulario corto 36 (SF36) y los criterios de valoración LFA REAL para médicos y pacientes. El criterio de valoración clínico coprimario será el tiempo de recuperación después de la última inyección de esteroides en comparación con los resultados del estudio BOLD. El criterio de valoración mecanicista coprimario se medirá a los 3 meses. Esta será una comparación de las tasas de respuesta de BLAST 50 (50 % de disminución en la expresión de cambio de veces de los genes del panel BLAST en comparación con los controles sanos) en aquellos que cumplen o no el criterio de valoración clínico de SRI 4 sin el uso de medicamentos fuera del protocolo . El criterio de valoración SRI 4 se cumplirá si se cumplen los criterios SRI y no se inician inmunosupresores o esteroides fuera del protocolo. Aunque la estipulación de ningún medicamento fuera del protocolo no se integró en la definición inicial de SRI, se requirió para cumplir con el criterio de valoración de los ensayos de fase III de belimumab, ya que aquellos que recibieron tratamientos fuera del protocolo se eliminaron de esos estudios y se contaron como no respondedores. . Esto alinea nuestro criterio principal de valoración clínico con la intención del criterio principal de valoración en los estudios de fase III de belimumab. Sin embargo, nuestros pacientes no serán necesariamente retirados del estudio por el uso de medicamentos fuera del protocolo. Después de ser designado como no respondedor permanente en el criterio de valoración principal, dicho paciente podría recibir un seguimiento adicional para un análisis exploratorio de mejora con medicamentos aditivos.

Este estudio inscribirá pacientes hasta que 20 hayan completado el protocolo hasta el punto de los seis meses. Todos los pacientes recibirán belimumab 10 mg/kg al inicio del estudio, 2 semanas después, 2 semanas después y luego q mes. En cada visita mensual, se realizarán análisis de antecedentes, físicos y de sangre (apropiados y según lo programado) para completar las medidas de resultado, y se realizarán informes de eventos adversos y actualizaciones de medicamentos. Los sujetos pueden continuar tomando medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (incluidos los AINE prn) y hasta 20 mg de prednisona (o el equivalente de esteroides orales) diariamente en la selección y durante el estudio, aunque los esteroides se reducirán según la tolerancia. Si el paciente está tomando hidroxicloroquina o un inmunosupresor (p. micofenolato de mofetilo, azatioprina, leflunomida, metotrexato o un inhibidor de la calcineurina) en la selección, estos tratamientos estándar de atención deben suspenderse antes de la visita inicial, preferiblemente un mínimo de dos semanas antes de la visita inicial. Los pacientes pueden optar por recibir una o más inyecciones de depomedrol hasta un total de 320 mg en incrementos individualizados a partir del momento de la visita de selección (si es necesario) y/o hasta la visita del Mes 2 inclusive. Los esteroides orales diarios se reducirán según la tolerancia si el paciente comienza a mejorar.