Ficlatuzumab 和西妥昔单抗治疗复发/转移性头颈鳞状细胞癌 (HNSCC)

纳入标准：

每位患者必须满足以下所有纳入标准才能参加研究：

• 患者必须有来自任何原发部位的经组织学证实的 HNSCC。 鼻咽癌，WHO I 型（角化），将包括在内。 原发性未知、与头颈部明显相关的鳞状细胞癌将包括在内。

• 复发/转移性疾病，至少满足以下定义的标准之一：

  • 通过外科或放射肿瘤学评估的不治之症
  • 转移性 (M1) 疾病
  • 治疗性放疗后持续或进行性疾病，并且由于不可治愈性或发病率而不是手术挽救的候选者。 拒绝根治性手术的患者符合条件。
• 在剂量探索阶段，患者可能暴露于西妥昔单抗或未接触过西妥昔单抗。 如果最近的治疗线包括西妥昔单抗，则需要两周的不使用西妥昔单抗的清除期。
• 患者必须以前接受过、不能耐受或被临床判断为不适合含铂治疗。

• 在剂量扩展阶段，患者必须至少满足以下标准之一才能对西妥昔单抗产生耐药性：

  • 局部晚期疾病完成根治性放疗后 6 个月内疾病复发。 放疗必须包括并发的西妥昔单抗。 如果给予诱导化疗，可能包括也可能不包括西妥昔单抗。
  • 在复发/转移情况下，西妥昔单抗治疗期间或 6 个月内出现疾病进展。 之前的西妥昔单抗暴露可能发生在一线、二线和/或三线。
  • 如果最近的治疗线包括西妥昔单抗，则需要两周的不使用西妥昔单抗的清除期。
• Eastern Cooperative Oncology Group 绩效状态 0-1 在知情同意时（见附录 B）
• 年龄 ≥ 18 岁
• 患者必须同意在基线时对肿瘤组织进行研究活检，以进行相关研究。 存档的活检材料不可替代。
• 符合 RECIST 标准 1.1 版的可测量疾病（见第 6 节）

• 患者必须在注册后 28 天内测量以下实验室值：

  • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1500/mm3
  • 血小板计数（PLT）≥100,000/mm3
  • 肌酐清除率≥ 40 毫升/分钟，由 24 小时收集确定或由 Cockraft-Gault 公式估算：计算的肌酐清除率 = [（140 岁）X（实际体重，以千克为单位）X（0.85，如果女性）]/( 72 X 血清肌酐）
  • 血清胆红素≤正常上限 (ULN) 的 1.5 倍
  • AST（天冬氨酸转氨酶）和 ALT（丙氨酸转氨酶）≤ ULN 的 3 倍
• 既往无对西妥昔单抗或单克隆抗体的严重输注反应
• 在开始治疗之前，必须获得所有患者的书面知情同意书。 患者应有能力理解并愿意签署书面知情同意书。
• 如果是有生育能力的女性，在首次给予 ficlatuzumab 之前 14 天内记录阴性妊娠。 有生育能力的性活跃女性必须同意在研究期间和最后一剂研究药物后 30 天内使用充分的避孕措施。 所有有生育能力的女性受试者（及其伴侣）必须同意使用高效的避孕方法。 有效的避孕措施包括 (a) 宫内节育器 (IUD) 加一种屏障方法；或 (b) 2 种屏障方法。 有效的屏障方法是男用或女用避孕套、隔膜和杀精子剂（含有杀死精子的化学物质的乳膏或凝胶）。

排除标准：

符合以下任何排除标准的患者不得参加本研究：

• 鼻咽原发部位，如果是 WHO II 型或 III 型（非角化）
• 对研究药物中的重组蛋白或赋形剂有严重过敏或过敏反应或超敏反应的历史。
• 先前使用 HGF/cMet 抑制剂治疗，例如利妥木单抗、克唑替尼、MetMAb 或 ARQ197
• 不允许不受控制的中枢神经系统 (CNS) 转移，包括软脑膜转移。 如果在先前治疗（放疗或手术）后脑转移在没有类固醇治疗的情况下稳定至少 4 周，则允许接受先前治疗过的脑转移的受试者。
• 未能从先前化学疗法、放射疗法、生物疗法和/或实验疗法的所有毒性作用中恢复到 1 级或基线，以下情况除外：脱发、≤ 2 级周围神经病变、≤ 2 级西妥昔单抗相关皮疹或其他皮肤变化、低镁血症（可接受值详见下文）、低钾血症（可接受值详述如下）以及上述可接受的血液学值。 之前的西妥昔单抗需要 2 周的清除期；任何先前的细胞毒性化疗或研究药物都需要 3 周的清除期。
• 严重的肺部疾病，包括肺动脉高压或间质性肺炎。
• 血清白蛋白降低 < 30 g/L (< 3 g/dL)
• 根据 NCI-CTCAE 4.0 版，外周水肿≥ 2 级。

• 入组前严重的电解质失衡（请注意，患者可能需要补充以达到可接受的电解质值）：

  • 低镁血症 <1.2 mg/dL 或 0.5 mmol/L。
  • 低钙血症 < 8.0 mg/dL 或 2.0 mmol/L。
  • 低钾血症 < 3.0 mmol/L。
• 严重的皮肤病包括但不限于皮肤干燥和开裂、甲沟炎、感染性后遗症（例如睑缘炎、唇炎、蜂窝组织炎、囊肿）。 例外：患有 ≤ 2 级西妥昔单抗相关皮疹、干燥症、裂隙或甲沟炎的患者符合条件。

• 重大心血管疾病，包括：

  • 心力衰竭纽约心脏协会 (NYHA) III 级或 IV 级。
  • 在研究第 1 天之前的 6 个月内发生过心肌梗塞、严重或不稳定的心绞痛。
  • 严重心律失常史（即室性心动过速或心室颤动）。
  • 需要抗心律失常药物治疗的心律失常。
• 研究第 1 天前 4 周内发生重大血栓或栓塞事件。重大血栓或栓塞事件包括但不限于中风或短暂性脑缺血发作 (TIA)。 与导管相关的血栓形成不是排除的原因。 如果深静脉血栓形成或肺栓塞发生在研究第 1 天之前 > 4 周，并且患者无症状且抗凝治疗稳定，则允许诊断深静脉血栓形成或肺栓塞。
• 研究者认为可能会干扰受试者参与试验或干扰试验结果解释的任何其他医疗状况（例如，酗酒）或精神状况。
• 研究第 1 天前 2 年内有第二次恶性肿瘤病史（切除和治愈的非黑色素瘤皮肤癌、乳腺癌或宫颈原位癌、浅表性膀胱癌、切除的 I 期分化型甲状腺癌或 T1a 或 T1b 前列腺癌除外< 5% 的切除组织自切除后具有正常的前列腺特异性抗原 (PSA)。
• 在研究第 1 天之前的 6 周内进行过大手术（受试者必须在研究第 1 天之前从任何先前的手术中完全康复）。
• 在研究药物首次给药前 7 天内出现需要抗生素或抗真菌药物的活动性感染。
• 由于可能与研究药物发生药物相互作用，接受联合抗逆转录病毒治疗的 HIV 阳性患者被排除在研究之外。 当有指征时，将对接受联合抗逆转录病毒治疗的患者进行适当的研究。 注意：加入本协议不需要进行 HIV 检测。
• 女性不得怀孕或哺乳，因为 ficlatuzumab 和/或西妥昔单抗可能对胎儿或哺乳婴儿有害。 孕妇被排除在本研究之外，因为 ficlatuzumab 和/或西妥昔单抗具有潜在的致畸或流产作用。