Ficlatuzumab y Cetuximab en el Carcinoma de Células Escamosas de Cabeza y Cuello Recurrente/Metastásico (HNSCC)

Criterios de inclusión:

Cada paciente debe cumplir con todos los siguientes criterios de inclusión para ser inscrito en el estudio:

• Los pacientes deben tener HNSCC histológicamente confirmado, de cualquier sitio primario. Se incluirá el carcinoma nasofaríngeo, tipo I de la OMS (queratinizante). Se incluirá el carcinoma epidermoide de primario desconocido, claramente relacionado con cabeza y cuello.

• Enfermedad recurrente/metastásica, que cumpla al menos uno de los criterios definidos a continuación:

  • Enfermedad incurable evaluada por oncología quirúrgica o radioterápica
  • Enfermedad metastásica (M1)
  • Enfermedad persistente o progresiva después de la radiación con intención curativa, y no es candidata para rescate quirúrgico debido a la incurabilidad o la morbilidad. Los pacientes que rechazan la cirugía radical son elegibles.
• En la fase de búsqueda de dosis, los pacientes pueden estar expuestos a cetuximab o no haber recibido tratamiento previo con cetuximab. Si la línea de terapia más reciente incluía cetuximab, se requiere un período de lavado de dos semanas sin dosificación de cetuximab.
• Los pacientes deben haber recibido previamente, no haber tolerado o haber sido considerados clínicamente inadecuados para la terapia que contiene platino.

• En la fase de expansión de dosis, los pacientes deben ser resistentes a cetuximab cumpliendo al menos uno de los criterios definidos a continuación:

  • Recurrencia de la enfermedad dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de la radioterapia definitiva para la enfermedad localmente avanzada. La radiación debe haber incluido cetuximab concurrente. La quimioterapia de inducción, si se administró, puede haber incluido cetuximab o no.
  • Progresión de la enfermedad durante, o dentro de los 6 meses, del tratamiento con cetuximab en el contexto recurrente/metastásico. La exposición previa a cetuximab puede haber ocurrido en primera, segunda y/o tercera línea.
  • Si la línea de terapia más reciente incluía cetuximab, se requiere un período de lavado de dos semanas sin dosificación de cetuximab.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group 0-1 en el momento del consentimiento informado (consulte el Apéndice B)
• Edad ≥ 18 años
• Los pacientes deben dar su consentimiento para una biopsia de investigación del tejido tumoral al inicio, para la realización de estudios correlativos. El material de biopsia archivado no se puede sustituir.
• Enfermedad medible según criterios RECIST, versión 1.1 (ver sección 6)

• Los pacientes deben tener los siguientes valores de laboratorio medidos dentro de los 28 días posteriores al registro:

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/mm3
  • Recuento de plaquetas (PLT) ≥ 100.000/mm3
  • Aclaramiento de creatinina ≥ 40 ml/min determinado por recolección de 24 horas o estimado por la fórmula de Cockraft-Gault: Aclaramiento de creatinina calculado = [(140 años) X (peso corporal real en kg) X (0,85 si es mujer)]/( 72 X creatinina sérica)
  • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 veces el límite superior de lo normal (LSN)
  • AST (aspartato aminotransferasa) y ALT (alanina aminotransferasa) ≤ 3 veces el ULN
• Sin reacción previa grave a la infusión de cetuximab o de un anticuerpo monoclonal
• Se debe obtener el consentimiento informado por escrito de todos los pacientes antes de comenzar la terapia. Los pacientes deben tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• Si es una mujer en edad fértil, documentación de embarazo negativo dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de ficlatuzumab. Las mujeres sexualmente activas en edad fértil deben aceptar usar medidas anticonceptivas adecuadas durante el estudio y durante los 30 días posteriores a la última dosis del fármaco del estudio. Todas las mujeres fértiles (y sus parejas) deben estar de acuerdo en usar un método anticonceptivo altamente efectivo. El control de la natalidad efectivo incluye (a) dispositivo intrauterino (DIU) más un método de barrera; o (b) 2 métodos de barrera. Los métodos de barrera efectivos son los condones masculinos o femeninos, los diafragmas y los espermicidas (cremas o geles que contienen una sustancia química para matar los espermatozoides).

Criterio de exclusión:

Los pacientes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios de exclusión no deben participar en el estudio:

• Sitio primario nasofaríngeo, si la OMS Tipo II o III (no queratinizante)
• Antecedentes de reacciones alérgicas o anafilácticas graves o hipersensibilidad a proteínas recombinantes o excipientes en el agente en investigación.
• Tratamiento previo con un inhibidor de HGF/cMet como rilotumumab, crizotinib, MetMAb o ARQ197
• No se permiten las metástasis no controladas del sistema nervioso central (SNC), incluidas las metástasis leptomeníngeas. Los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas podrán participar si las metástasis cerebrales se han mantenido estables sin tratamiento con esteroides durante al menos 4 semanas después del tratamiento previo (radioterapia o cirugía).
• Fracaso en la recuperación al Grado 1 o al valor inicial de todos los efectos tóxicos de la quimioterapia, radioterapia, terapia biológica y/o terapia experimental previas, con la excepción de: alopecia, neuropatía periférica de Grado ≤ 2, erupción cutánea relacionada con cetuximab de Grado ≤ 2 u otros cambios en la piel, hipomagnesemia (valores aceptables detallados a continuación), hipopotasemia (valores aceptables detallados a continuación) y los valores hematológicos aceptables resumidos anteriormente. Se requiere un período de lavado de 2 semanas desde cetuximab anterior; se requiere un período de lavado de 3 semanas de cualquier quimioterapia citotóxica previa o fármaco en investigación.
• Enfermedad pulmonar significativa, incluyendo hipertensión pulmonar o neumonitis intersticial.
• Albúmina sérica disminuida < 30 g/L (< 3 g/dL)
• Edema periférico ≥ Grado 2 según NCI-CTCAE versión 4.0.

• Desequilibrio electrolítico significativo antes de la inscripción (tenga en cuenta que los pacientes pueden recibir suplementos para alcanzar valores aceptables de electrolitos):

  • Hipomagnesemia <1,2 mg/dL o 0,5 mmol/L.
  • Hipocalcemia < 8,0 mg/dL o 2,0 mmol/L.
  • Hipopotasemia < 3,0 mmol/L.
• Enfermedad dermatológica significativa que incluye, entre otras, sequedad y fisuras en la piel, inflamación paroniquial, secuelas infecciosas (p. ej., blefaritis, queilitis, celulitis, quiste). Excepción: los pacientes con exantema, xerosis, fisuras o inflamación paroniquial relacionados con cetuximab Grado ≤ 2 son elegibles.

• Enfermedad cardiovascular significativa, que incluye:

  • Insuficiencia cardíaca clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA).
  • Infarto de miocardio, angina grave o inestable en los 6 meses anteriores al día 1 del estudio.
  • Antecedentes de arritmia grave (es decir, taquicardia ventricular o fibrilación ventricular).
  • Arritmias cardíacas que requieren medicamentos antiarrítmicos.
• Eventos trombóticos o embólicos significativos dentro de las 4 semanas previas al día 1 del estudio. Los eventos trombóticos o embólicos significativos incluyen, entre otros, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio (AIT). La trombosis relacionada con el catéter no es motivo de exclusión. Se permite el diagnóstico de trombosis venosa profunda o embolia pulmonar si ocurrió > 4 semanas antes del día 1 del estudio y el paciente está asintomático y estable con terapia anticoagulante.
• Cualquier otra condición médica (p. ej., abuso de alcohol) o condición psiquiátrica que, en opinión del Investigador, pueda interferir con la participación del sujeto en el ensayo o interferir con la interpretación de los resultados del ensayo.
• Antecedentes de una segunda neoplasia maligna dentro de los 2 años anteriores al día 1 del estudio (excepto cáncer de piel no melanoma extirpado y curado, carcinoma in situ de mama o cuello uterino, cáncer de vejiga superficial, cáncer de tiroides diferenciado en estadio I resecado o cáncer de próstata T1a o T1b que comprende < 5% del tejido resecado con antígeno prostático específico (PSA) normal desde la resección).
• Cirugía mayor dentro de las 6 semanas previas al Día 1 del estudio (los sujetos deben haberse recuperado completamente de cualquier cirugía anterior antes del Día 1 del estudio).
• Infección activa que requiere antibióticos o antifúngicos dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Los pacientes seropositivos que reciben terapia antirretroviral combinada se excluyen del estudio debido a posibles interacciones farmacológicas con los fármacos del estudio. Se llevarán a cabo estudios apropiados en pacientes que reciben terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado. Nota: No se requiere la prueba del VIH para ingresar a este protocolo.
• Las mujeres no deben estar embarazadas ni amamantando porque ficlatuzumab y/o cetuximab pueden ser dañinos para el feto o el lactante. Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque ficlatuzumab y/o cetuximab tienen el potencial de efectos teratogénicos o abortivos.