Ficlatuzumab et cetuximab dans le carcinome épidermoïde de la tête et du cou récurrent/métastatique (HNSCC)

Critère d'intégration:

Chaque patient doit répondre à tous les critères d'inclusion suivants pour être inclus dans l'étude :

• Les patients doivent avoir un HNSCC confirmé histologiquement, à partir de n'importe quel site principal. Le carcinome du nasopharynx, type I de l'OMS (kératinisant), sera inclus. Le carcinome épidermoïde primitif inconnu, clairement lié à la tête et au cou, sera inclus.

• Maladie récurrente/métastatique, remplissant au moins un des critères définis ci-dessous :

  • Maladie incurable évaluée par chirurgie ou radio-oncologie
  • Maladie métastatique (M1)
  • Maladie persistante ou évolutive suite à une radiothérapie à visée curative, et non candidate à une récupération chirurgicale en raison d'une incurabilité ou d'une morbidité. Les patients qui refusent la chirurgie radicale sont éligibles.
• Dans la phase de recherche de dose, les patients peuvent être exposés au cetuximab ou n'avoir jamais été traités par cetuximab. Si la ligne de traitement la plus récente incluait le cetuximab, une période de sevrage de deux semaines sans dosage de cetuximab est nécessaire.
• Les patients doivent avoir déjà reçu, ne pas avoir toléré ou avoir été jugés cliniquement inadaptés à un traitement contenant du platine.

• Dans la phase d'extension de dose, les patients doivent être résistants au cetuximab en remplissant au moins un des critères définis ci-dessous :

  • Récidive de la maladie dans les 6 mois suivant la fin de la radiothérapie définitive pour une maladie localement avancée. La radiothérapie doit avoir inclus cetuximab concomitant. La chimiothérapie d'induction, si elle est administrée, peut ou non inclure le cétuximab.
  • Progression de la maladie pendant ou dans les 6 mois suivant le traitement par le cétuximab dans un contexte récurrent/métastatique. Une exposition antérieure au cetuximab peut avoir eu lieu en première, deuxième et/ou troisième ligne.
  • Si la ligne de traitement la plus récente incluait le cetuximab, une période de sevrage de deux semaines sans dosage de cetuximab est nécessaire.
• Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status 0-1 au moment du consentement éclairé (voir annexe B)
• Âge ≥ 18 ans
• Les patients doivent consentir à une biopsie de recherche du tissu tumoral au départ, pour la conduite d'études corrélatives. Le matériel de biopsie archivé ne peut pas être remplacé.
• Maladie mesurable selon les critères RECIST, version 1.1 (voir rubrique 6)

• Les patients doivent avoir les valeurs de laboratoire suivantes mesurées dans les 28 jours suivant l'inscription :

  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1500/mm3
  • Numération plaquettaire (PLT) ≥ 100 000/mm3
  • Clairance de la créatinine ≥ 40 ml/min, déterminée par un prélèvement sur 24 heures ou estimée par la formule de Cockraft-Gault : clairance de la créatinine calculée = [(140-âge) X (poids corporel réel en kg) X (0,85 si femme)]/( 72 X créatinine sérique)
  • Bilirubine sérique ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN)
  • AST (aspartate aminotransférase) et ALT (alanine aminotransférase) ≤ 3 fois la LSN
• Aucune réaction de perfusion sévère antérieure au cétuximab ou à un anticorps monoclonal
• Un consentement éclairé écrit doit être obtenu de tous les patients avant de commencer le traitement. Les patients doivent avoir la capacité de comprendre et la volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.
• S'il s'agit d'une femme en âge de procréer, documentation d'une grossesse négative dans les 14 jours précédant la première dose de ficlatuzumab. Les femmes sexuellement actives en âge de procréer doivent accepter d'utiliser des mesures contraceptives adéquates, pendant l'étude et pendant 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. Tous les sujets féminins fertiles (et leurs partenaires) doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception très efficace. Une contraception efficace comprend (a) un dispositif intra-utérin (DIU) plus une méthode de barrière ; ou (b) 2 méthodes de barrière. Les méthodes de barrière efficaces sont les préservatifs masculins ou féminins, les diaphragmes et les spermicides (crèmes ou gels contenant un produit chimique pour tuer les spermatozoïdes).

Critère d'exclusion:

Les patients répondant à l'un des critères d'exclusion suivants ne doivent pas être inclus dans l'étude :

• Site primaire nasopharyngé, si OMS Type II ou III (non kératinisant)
• Antécédents de réactions allergiques ou anaphylactiques graves ou d'hypersensibilité aux protéines recombinantes ou aux excipients de l'agent expérimental.
• Traitement antérieur avec un inhibiteur de HGF/cMet tel que le rilotumumab, le crizotinib, le MetMAb ou l'ARQ197
• Les métastases non contrôlées du système nerveux central (SNC), y compris les métastases leptoméningées, ne sont pas autorisées. Les sujets présentant des métastases cérébrales précédemment traitées seront autorisés si les métastases cérébrales sont stables sans traitement stéroïdien depuis au moins 4 semaines après un traitement antérieur (radiothérapie ou chirurgie).
• Échec du rétablissement au grade 1 ou au départ de tous les effets toxiques d'une chimiothérapie, d'une radiothérapie, d'une thérapie biologique et/ou d'un traitement expérimental antérieurs, à l'exception de : alopécie, neuropathie périphérique de grade ≤ 2, éruption cutanée liée au cetuximab de grade ≤ 2 ou autre changements cutanés, hypomagnésémie (valeurs acceptables détaillées ci-dessous), hypokaliémie (valeurs acceptables détaillées ci-dessous) et les valeurs hématologiques acceptables résumées ci-dessus. Une période de sevrage de 2 semaines à partir du cétuximab antérieur est nécessaire ; une période de sevrage de 3 semaines de toute chimiothérapie cytotoxique ou médicament expérimental antérieur est requise.
• Maladie pulmonaire importante, y compris hypertension pulmonaire ou pneumonite interstitielle.
• Diminution de l'albumine sérique < 30 g/L (< 3 g/dL)
• Œdème périphérique ≥ Grade 2 selon NCI-CTCAE version 4.0.

• Déséquilibre électrolytique important avant l'inscription (notez que les patients peuvent être supplémentés pour obtenir des valeurs d'électrolytes acceptables) :

  • Hypomagnésémie <1,2 mg/dL ou 0,5 mmol/L.
  • Hypocalcémie < 8,0 mg/dL ou 2,0 mmol/L.
  • Hypokaliémie < 3,0 mmol/L.
• Maladie dermatologique importante, y compris, mais sans s'y limiter, assèchement et fissuration de la peau, inflammation paronychiale, séquelles infectieuses (p. ex., blépharite, chéilite, cellulite, kyste). Exception : les patients présentant une éruption cutanée, une xérose, des fissures ou une inflammation paronychiale de grade ≤ 2 liés au cétuximab sont éligibles.

• Maladie cardiovasculaire grave, y compris :

  • Insuffisance cardiaque Classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA).
  • Infarctus du myocarde, angine de poitrine sévère ou instable dans les 6 mois précédant le jour d'étude 1.
  • Antécédents d'arythmie grave (c'est-à-dire tachycardie ventriculaire ou fibrillation ventriculaire).
  • Troubles du rythme cardiaque nécessitant des médicaments anti-arythmiques.
• Événements thrombotiques ou emboliques significatifs dans les 4 semaines précédant le premier jour de l'étude. Les événements thrombotiques ou emboliques significatifs incluent, mais sans s'y limiter, les accidents vasculaires cérébraux ou les accidents ischémiques transitoires (AIT). La thrombose liée au cathéter n'est pas une cause d'exclusion. Le diagnostic de thrombose veineuse profonde ou d'embolie pulmonaire est autorisé s'il s'est produit > 4 semaines avant le jour 1 de l'étude et si le patient est asymptomatique et stable sous traitement anticoagulant.
• Toute autre condition médicale (par exemple, abus d'alcool) ou condition psychiatrique qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait interférer avec la participation du sujet à l'essai ou interférer avec l'interprétation des résultats de l'essai.
• Antécédents de deuxième tumeur maligne dans les 2 ans précédant le jour de l'étude 1 (à l'exception du cancer de la peau non mélanique excisé et guéri, du carcinome in situ du sein ou du col de l'utérus, du cancer superficiel de la vessie, du cancer de la thyroïde différencié de stade I réséqué ou du cancer de la prostate T1a ou T1b comprenant < 5 % de tissu réséqué avec un antigène prostatique spécifique (PSA) normal depuis la résection).
• Chirurgie majeure dans les 6 semaines précédant le jour de l'étude 1 (les sujets doivent avoir complètement récupéré de toute intervention chirurgicale antérieure avant le jour de l'étude 1).
• Infection active nécessitant des antibiotiques ou des antifongiques dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
• Les patients séropositifs recevant une thérapie antirétrovirale combinée sont exclus de l'étude en raison d'interactions médicamenteuses possibles avec les médicaments à l'étude. Des études appropriées seront entreprises chez les patients recevant une thérapie antirétrovirale combinée, le cas échéant. Remarque : le test de dépistage du VIH n'est pas requis pour entrer dans ce protocole.
• Les femmes ne doivent pas être enceintes ni allaiter car le ficlatuzumab et/ou le cetuximab peuvent être nocifs pour le fœtus ou le nourrisson. Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le ficlatuzumab et/ou le cetuximab peuvent avoir des effets tératogènes ou abortifs.