Ficlatuzumabe e Cetuximabe em Carcinoma Espinocelular Recorrente/Metastático de Cabeça e Pescoço (HNSCC)

Critério de inclusão:

Cada paciente deve atender a todos os seguintes critérios de inclusão para ser incluído no estudo:

• Os pacientes devem ter HNSCC confirmado histologicamente, de qualquer sítio primário. O carcinoma nasofaríngeo, tipo I da OMS (queratinizante), será incluído. Carcinoma espinocelular de origem desconhecida, claramente relacionado à cabeça e pescoço, será incluído.

• Doença recorrente/metastática, preenchendo pelo menos um dos critérios definidos abaixo:

  • Doença incurável avaliada por oncologia cirúrgica ou por radiação
  • Doença metastática (M1)
  • Doença persistente ou progressiva após irradiação com intenção curativa, e não candidato a salvamento cirúrgico devido a incurabilidade ou morbidade. Os pacientes que recusam a cirurgia radical são elegíveis.
• Na fase de determinação da dose, os pacientes podem ser expostos ao cetuximabe ou virgens de cetuximabe. Se a linha de terapia mais recente incluiu cetuximabe, é necessário um período de washout de duas semanas sem dosagem de cetuximabe.
• Os pacientes devem ter recebido anteriormente, não tolerado ou sido considerados clinicamente inadequados para terapia contendo platina.

• Na fase de expansão da dose, os pacientes devem ser resistentes ao cetuximabe preenchendo pelo menos um dos critérios definidos abaixo:

  • Recorrência da doença dentro de 6 meses após a conclusão da radioterapia definitiva para doença localmente avançada. A radiação deve ter incluído cetuximabe concomitante. A quimioterapia de indução, se administrada, pode ou não incluir cetuximabe.
  • Progressão da doença durante ou dentro de 6 meses de tratamento com cetuximabe no cenário recorrente/metastático. A exposição anterior ao cetuximabe pode ter ocorrido na primeira, segunda e/ou terceira linha.
  • Se a linha de terapia mais recente incluiu cetuximabe, é necessário um período de washout de duas semanas sem dosagem de cetuximabe.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group 0-1 no momento do consentimento informado (consulte o Apêndice B)
• Idade ≥ 18 anos
• Os pacientes devem consentir com uma biópsia de pesquisa de tecido tumoral no início do estudo, para a realização de estudos correlativos. O material de biópsia arquivado não pode ser substituído.
• Doença mensurável de acordo com os critérios RECIST, versão 1.1 (consulte a seção 6)

• Os pacientes devem ter os seguintes valores laboratoriais medidos dentro de 28 dias após o registro:

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1500/mm3
  • Contagem de plaquetas (PLT) ≥ 100.000/mm3
  • Depuração de creatinina ≥ 40 ml/min, conforme determinado por coleta de 24 horas ou estimada pela fórmula de Cockraft-Gault:Depuração de creatinina calculada = [(idade de 140 anos) X (peso corporal real em kg) X (0,85 se mulher)]/( 72 X creatinina sérica)
  • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal (ULN)
  • AST (aspartato aminotransferase) e ALT (alanina aminotransferase) ≤ 3 vezes LSN
• Nenhuma reação de infusão grave prévia ao cetuximabe ou a um anticorpo monoclonal
• O consentimento informado por escrito deve ser obtido de todos os pacientes antes do início da terapia. Os pacientes devem ter a capacidade de entender e a vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
• Se uma mulher com potencial para engravidar, documentação de gravidez negativa dentro de 14 dias antes da primeira dose de ficlatuzumab. As mulheres sexualmente ativas com potencial para engravidar devem concordar em usar medidas anticoncepcionais adequadas durante o estudo e por 30 dias após a última dose do medicamento do estudo. Todas as mulheres férteis (e seus parceiros) devem concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz. O controle de natalidade eficaz inclui (a) dispositivo intra-uterino (DIU) mais um método de barreira; ou (b) 2 métodos de barreira. Métodos de barreira eficazes são preservativos masculinos ou femininos, diafragmas e espermicidas (cremes ou géis que contêm uma substância química para matar o esperma).

Critério de exclusão:

Os pacientes que atendem a qualquer um dos seguintes critérios de exclusão não devem ser incluídos no estudo:

• Sítio primário nasofaríngeo, se Tipo II ou III da OMS (não queratinizante)
• História de reações alérgicas ou anafiláticas graves ou hipersensibilidade a proteínas recombinantes ou excipientes do agente em investigação.
• Tratamento prévio com um inibidor de HGF/cMet, como rilotumumabe, crizotinibe, MetMAb ou ARQ197
• Metástases descontroladas do sistema nervoso central (SNC), incluindo metástases leptomeníngeas, não são permitidas. Indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas serão permitidos se as metástases cerebrais estiverem estáveis ​​sem tratamento com esteróides por pelo menos 4 semanas após o tratamento anterior (radioterapia ou cirurgia).
• Falha na recuperação para Grau 1 ou linha de base de todos os efeitos tóxicos de quimioterapia anterior, radioterapia, terapia biológica e/ou terapia experimental, com exceção de: alopecia, Grau ≤ 2 neuropatia periférica, Grau ≤ 2 erupção cutânea relacionada ao cetuximabe ou outro alterações cutâneas, hipomagnesemia (valores aceitáveis ​​detalhados abaixo), hipocalemia (valores aceitáveis ​​detalhados abaixo) e os valores hematológicos aceitáveis ​​resumidos acima. É necessário um período de washout de 2 semanas a partir do cetuximabe anterior; é necessário um período de washout de 3 semanas a partir de qualquer quimioterapia citotóxica anterior ou medicamento experimental.
• Doença pulmonar significativa, incluindo hipertensão pulmonar ou pneumonite intersticial.
• Albumina sérica diminuída < 30 g/L (< 3 g/dL)
• Edema periférico ≥ Grau 2 por NCI-CTCAE versão 4.0.

• Desequilíbrio eletrolítico significativo antes da inscrição (observe que os pacientes podem ser suplementados para atingir valores eletrolíticos aceitáveis):

  • Hipomagnesemia <1,2 mg/dL ou 0,5 mmol/L.
  • Hipocalcemia < 8,0 mg/dL ou 2,0 mmol/L.
  • Hipocalemia < 3,0 mmol/L.
• Doença dermatológica significativa incluindo, mas não limitada a, ressecamento e fissuras da pele, inflamação paroníquia, sequelas infecciosas (por exemplo, blefarite, queilite, celulite, cisto). Exceção: pacientes com erupção cutânea, xerose, fissuras ou inflamação paroníquia relacionadas ao cetuximabe de Grau ≤ 2 são elegíveis.

• Doença cardiovascular significativa, incluindo:

  • Insuficiência cardíaca classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA).
  • Infarto do miocárdio, angina grave ou instável dentro de 6 meses antes do Dia 1 do Estudo.
  • História de arritmia grave (isto é, taquicardia ventricular ou fibrilação ventricular).
  • Arritmias cardíacas que requerem medicamentos antiarrítmicos.
• Eventos trombóticos ou embólicos significativos dentro de 4 semanas antes do Dia 1 do Estudo. Eventos trombóticos ou embólicos significativos incluem, mas não estão limitados a acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório (AIT). A trombose relacionada ao cateter não é motivo de exclusão. O diagnóstico de trombose venosa profunda ou embolia pulmonar é permitido se ocorreu > 4 semanas antes do Dia 1 do Estudo e o paciente é assintomático e estável em terapia anticoagulante.
• Qualquer outra condição médica (por exemplo, abuso de álcool) ou condição psiquiátrica que, na opinião do Investigador, possa interferir na participação do sujeito no estudo ou na interpretação dos resultados do estudo.
• Histórico de segunda malignidade dentro de 2 anos antes do Dia 1 do Estudo (exceto para câncer de pele não melanoma excisado e curado, carcinoma in situ de mama ou colo do útero, câncer de bexiga superficial, câncer de tireoide diferenciado estágio I ressecado ou câncer de próstata T1a ou T1b compreendendo < 5% de tecido ressecado com antígeno específico da próstata (PSA) normal desde a ressecção).
• Cirurgia de grande porte dentro de 6 semanas antes do Dia 1 do Estudo (os indivíduos devem ter se recuperado completamente de qualquer cirurgia anterior antes do Dia 1 do Estudo).
• Infecção ativa que requer antibióticos ou antifúngicos dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo.
• Pacientes HIV positivos recebendo terapia anti-retroviral combinada são excluídos do estudo devido a possíveis interações medicamentosas com os medicamentos do estudo. Estudos apropriados serão realizados em pacientes recebendo terapia anti-retroviral combinada quando indicado. Observação: o teste de HIV não é necessário para entrar neste protocolo.
• As mulheres não devem estar grávidas ou amamentando porque ficlatuzumabe e/ou cetuximabe podem ser prejudiciais ao feto ou ao lactente. Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque ficlatuzumabe e/ou cetuximabe têm potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos.