Ficlatuzumab und Cetuximab bei rezidivierendem/metastasiertem Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinom (HNSCC)

Einschlusskriterien:

Jeder Patient muss alle folgenden Einschlusskriterien erfüllen, um in die Studie aufgenommen zu werden:

• Die Patienten müssen ein histologisch bestätigtes HNSCC von einem beliebigen Primärstandort haben. Nasopharynxkarzinom, WHO-Typ I (verhornend), wird eingeschlossen. Plattenepithelkarzinom mit unbekanntem Primärtumor, eindeutig mit Kopf und Hals verbunden, wird eingeschlossen.

• Rezidivierende/metastasierende Erkrankung, die mindestens eines der unten definierten Kriterien erfüllt:

  • Unheilbare Krankheit, beurteilt durch chirurgische oder radioonkologische Untersuchungen
  • Metastasierende (M1) Erkrankung
  • Anhaltende oder fortschreitende Erkrankung nach Bestrahlung mit kurativer Absicht und kein Kandidat für eine chirurgische Bergung aufgrund von Unheilbarkeit oder Morbidität. Patienten, die eine radikale Operation ablehnen, sind förderfähig.
• In der Dosisfindungsphase können Patienten Cetuximab-exponiert oder Cetuximab-naiv sein. Wenn die jüngste Therapielinie Cetuximab umfasste, ist eine zweiwöchige Auswaschphase ohne Cetuximab-Dosierung erforderlich.
• Die Patienten müssen zuvor eine platinhaltige Therapie erhalten, nicht vertragen haben oder als klinisch ungeeignet für eine platinhaltige Therapie beurteilt worden sein.

• In der Dosisexpansionsphase müssen die Patienten Cetuximab-resistent sein, indem sie mindestens eines der unten definierten Kriterien erfüllen:

  • Krankheitsrezidiv innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der endgültigen Strahlentherapie bei lokal fortgeschrittener Erkrankung. Die Bestrahlung muss gleichzeitig Cetuximab enthalten haben. Eine Induktionschemotherapie, falls gegeben, kann Cetuximab enthalten oder nicht.
  • Krankheitsprogression während oder innerhalb von 6 Monaten der Cetuximab-Behandlung im rezidivierenden/metastatischen Setting. Eine vorherige Cetuximab-Exposition kann in der ersten, zweiten und/oder dritten Linie stattgefunden haben.
  • Wenn die jüngste Therapielinie Cetuximab umfasste, ist eine zweiwöchige Auswaschphase ohne Cetuximab-Dosierung erforderlich.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group 0-1 zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung (siehe Anhang B)
• Alter ≥ 18 Jahre
• Die Patienten müssen einer Forschungsbiopsie von Tumorgewebe zu Studienbeginn für die Durchführung korrelativer Studien zustimmen. Archiviertes Biopsiematerial darf nicht ersetzt werden.
• Messbare Erkrankung gemäß RECIST-Kriterien, Version 1.1 (siehe Abschnitt 6)

• Bei den Patienten müssen innerhalb von 28 Tagen nach der Registrierung folgende Laborwerte gemessen werden:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500/mm3
  • Thrombozytenzahl (PLT) ≥ 100.000/mm3
  • Kreatinin-Clearance ≥ 40 ml/min, bestimmt durch 24-Stunden-Sammlung oder geschätzt durch die Cockraft-Gault-Formel:Berechnete Kreatinin-Clearance = [(140-Alter) X (aktuelles Körpergewicht in kg) X (0,85 bei Frauen)]/( 72 x Serumkreatinin)
  • Serumbilirubin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  • AST (Aspartat-Aminotransferase) und ALT (Alanin-Aminotransferase) ≤ 3 mal ULN
• Keine vorherige schwere Infusionsreaktion auf Cetuximab oder einen monoklonalen Antikörper
• Vor Beginn der Therapie muss von allen Patienten eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt werden. Patienten sollten in der Lage sein, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu verstehen und bereit zu sein, diese zu unterzeichnen.
• Bei einer Frau im gebärfähigen Alter Dokumentation einer negativen Schwangerschaft innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von Ficlatuzumab. Sexuell aktive Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der Studie und für 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments angemessene Verhütungsmaßnahmen anzuwenden. Alle fruchtbaren weiblichen Probanden (und ihre Partner) müssen zustimmen, eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Eine wirksame Empfängnisverhütung umfasst (a) ein Intrauterinpessar (IUP) plus eine Barrieremethode; oder (b) 2 Barrieremethoden. Wirksame Barrieremethoden sind Kondome für Männer oder Frauen, Diaphragmen und Spermizide (Cremes oder Gele, die eine Chemikalie zum Abtöten von Spermien enthalten).

Ausschlusskriterien:

Patienten, die eines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllen, dürfen nicht in die Studie aufgenommen werden:

• Nasopharyngealer primärer Lokalisationsort, wenn WHO-Typ II oder III (nicht keratinisierend)
• Vorgeschichte schwerer allergischer oder anaphylaktischer Reaktionen oder Überempfindlichkeit gegen rekombinante Proteine ​​oder Hilfsstoffe im Prüfpräparat.
• Vorherige Behandlung mit einem HGF/cMet-Inhibitor wie Rilotumumab, Crizotinib, MetMAb oder ARQ197
• Unkontrollierte Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS), einschließlich leptomeningealer Metastasen, sind nicht zulässig. Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen werden zugelassen, wenn die Hirnmetastasen ohne Steroidbehandlung für mindestens 4 Wochen nach vorheriger Behandlung (Strahlentherapie oder Operation) stabil waren.
• Unfähigkeit, sich von allen toxischen Wirkungen einer früheren Chemotherapie, Strahlentherapie, biologischen Therapie und/oder experimentellen Therapie auf Grad 1 oder den Ausgangswert zu erholen, mit Ausnahme von: Alopezie, Grad ≤ 2 peripherer Neuropathie, Grad ≤ 2 Cetuximab-bedingter Hautausschlag oder andere Hautveränderungen, Hypomagnesiämie (akzeptable Werte siehe unten), Hypokaliämie (akzeptable Werte siehe unten) und die oben zusammengefassten akzeptablen hämatologischen Werte. Eine Auswaschphase von 2 Wochen nach vorherigem Cetuximab ist erforderlich; eine Auswaschphase von 3 Wochen nach einer vorherigen zytotoxischen Chemotherapie oder einem Prüfpräparat ist erforderlich.
• Signifikante Lungenerkrankung, einschließlich pulmonaler Hypertonie oder interstitieller Pneumonitis.
• Vermindertes Serumalbumin < 30 g/L (< 3 g/dL)
• Peripheres Ödem ≥ Grad 2 gemäß NCI-CTCAE Version 4.0.

• Signifikantes Elektrolytungleichgewicht vor der Registrierung (beachten Sie, dass Patienten eine Nahrungsergänzung erhalten können, um akzeptable Elektrolytwerte zu erreichen):

  • Hypomagnesiämie < 1,2 mg/dl oder 0,5 mmol/l.
  • Hypokalzämie < 8,0 mg/dl oder 2,0 mmol/l.
  • Hypokaliämie < 3,0 mmol/l.
• Signifikante dermatologische Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Hautaustrocknung und -risse, paronychiale Entzündung, infektiöse Folgeerscheinungen (z. B. Blepharitis, Cheilitis, Zellulitis, Zysten). Ausnahme: Patienten mit Cetuximab-bedingtem Hautausschlag, Xerosis, Fissuren oder paronychialer Entzündung Grad ≤ 2 sind geeignet.

• Signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich:

  • Herzinsuffizienz New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder IV.
  • Myokardinfarkt, schwere oder instabile Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten vor Studientag 1.
  • Vorgeschichte schwerer Arrhythmie (d. h. ventrikuläre Tachykardie oder Kammerflimmern).
  • Herzrhythmusstörungen, die antiarrhythmische Medikamente erfordern.
• Signifikante thrombotische oder embolische Ereignisse innerhalb von 4 Wochen vor Studientag 1. Signifikante thrombotische oder embolische Ereignisse beinhalten, sind aber nicht beschränkt auf Schlaganfälle oder transitorische ischämische Attacken (TIA). Eine katheterassoziierte Thrombose ist kein Ausschlussgrund. Die Diagnose einer tiefen Venenthrombose oder Lungenembolie ist zulässig, wenn sie > 4 Wochen vor Studientag 1 aufgetreten ist und der Patient unter Antikoagulationstherapie asymptomatisch und stabil ist.
• Jede andere Erkrankung (z. B. Alkoholmissbrauch) oder psychiatrische Erkrankung, die nach Meinung des Prüfarztes die Teilnahme des Probanden an der Studie oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen könnte.
• Vorgeschichte einer zweiten Malignität innerhalb von 2 Jahren vor Studientag 1 (mit Ausnahme von exzidiertem und geheiltem Nicht-Melanom-Hautkrebs, Carcinoma in situ von Brust oder Gebärmutterhals, oberflächlichem Blasenkrebs, reseziertem differenziertem Schilddrüsenkrebs im Stadium I oder T1a- oder T1b-Prostatakrebs umfassend < 5 % des resezierten Gewebes mit normalem prostataspezifischem Antigen (PSA) seit der Resektion).
• Größere Operation innerhalb von 6 Wochen vor Studientag 1 (die Probanden müssen sich von einer früheren Operation vor Studientag 1 vollständig erholt haben).
• Aktive Infektion, die innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments Antibiotika oder Antimykotika erfordert.
• HIV-positive Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, werden wegen möglicher Arzneimittelwechselwirkungen mit Studienmedikamenten von der Studie ausgeschlossen. Bei Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, werden bei entsprechender Indikation entsprechende Studien durchgeführt. Hinweis: Für die Teilnahme an diesem Protokoll ist kein HIV-Test erforderlich.
• Frauen dürfen nicht schwanger sein oder stillen, da Ficlatuzumab und/oder Cetuximab für den Fötus oder das gestillte Kind schädlich sein können. Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Ficlatuzumab und/oder Cetuximab das Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen haben.