Ficlatuzumab e Cetuximab nel carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (HNSCC) ricorrente/metastatico

Criterio di inclusione:

Ogni paziente deve soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione per essere arruolato nello studio:

• I pazienti devono avere HNSCC confermato istologicamente, da qualsiasi sito primario. Verrà incluso il carcinoma nasofaringeo, OMS di tipo I (cheratinizzante). Verrà incluso il carcinoma a cellule squamose di origine sconosciuta, chiaramente correlato alla testa e al collo.

• Malattia ricorrente/metastatica, che soddisfi almeno uno dei criteri definiti di seguito:

  • Malattia incurabile valutata dall'oncologia chirurgica o radioterapica
  • Malattia metastatica (M1).
  • Malattia persistente o progressiva a seguito di radiazioni con intento curativo e non candidata al salvataggio chirurgico a causa di incurabilità o morbilità. I pazienti che rifiutano la chirurgia radicale sono ammissibili.
• Nella fase di determinazione della dose, i pazienti possono essere esposti a cetuximab o naïve a cetuximab. Se la linea terapeutica più recente includeva cetuximab, è necessario un periodo di washout di due settimane senza somministrazione di cetuximab.
• I pazienti devono aver ricevuto in precedenza, non tollerato o essere stati giudicati clinicamente inadatti alla terapia contenente platino.

• Nella fase di espansione della dose, i pazienti devono essere resistenti a cetuximab soddisfacendo almeno uno dei criteri definiti di seguito:

  • Recidiva della malattia entro 6 mesi dal completamento della radioterapia definitiva per malattia localmente avanzata. Le radiazioni devono aver incluso cetuximab concomitante. La chemioterapia di induzione, se somministrata, può includere o meno cetuximab.
  • Progressione della malattia durante o entro 6 mesi dal trattamento con cetuximab nel contesto delle recidive/metastatiche. Una precedente esposizione a cetuximab potrebbe essersi verificata in prima, seconda e/o terza linea.
  • Se la linea terapeutica più recente includeva cetuximab, è necessario un periodo di washout di due settimane senza somministrazione di cetuximab.
• Performance Status 0-1 dell'Eastern Cooperative Oncology Group al momento del consenso informato (vedere Appendice B)
• Età ≥ 18 anni
• I pazienti devono acconsentire a una biopsia di ricerca del tessuto tumorale al basale, per condurre studi correlati. Il materiale bioptico archiviato non può essere sostituito.
• Malattia misurabile secondo i criteri RECIST, versione 1.1 (vedere paragrafo 6)

• I pazienti devono avere i seguenti valori di laboratorio misurati entro 28 giorni dalla registrazione:

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1500/mm3
  • Conta piastrinica (PLT) ≥ 100.000/mm3
  • Clearance della creatinina ≥ 40 ml/min come determinato dalla raccolta delle 24 ore o stimato dalla formula di Cockraft-Gault: Clearance della creatinina calcolato = [(140 anni) X (peso corporeo effettivo in kg) X (0,85 se femmina)]/( 72 X creatinina sierica)
  • Bilirubina sierica ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN)
  • AST (aspartato aminotransferasi) e ALT (alanina aminotransferasi) ≤ 3 volte ULN
• Nessuna precedente grave reazione all'infusione di cetuximab o di un anticorpo monoclonale
• Il consenso informato scritto deve essere ottenuto da tutti i pazienti prima di iniziare la terapia. I pazienti devono avere la capacità di comprendere e la volontà di firmare un documento di consenso informato scritto.
• Se una donna in età fertile, documentazione di gravidanza negativa entro 14 giorni prima della prima dose di ficlatuzumab. Le donne sessualmente attive in età fertile devono accettare di utilizzare adeguate misure contraccettive, durante lo studio e per 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Tutte le donne fertili (e i loro partner) devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace. Il controllo delle nascite efficace include (a) dispositivo intrauterino (IUD) più un metodo di barriera; o (b) 2 metodi di barriera. Metodi di barriera efficaci sono preservativi maschili o femminili, diaframmi e spermicidi (creme o gel che contengono una sostanza chimica per uccidere lo sperma).

Criteri di esclusione:

I pazienti che soddisfano uno dei seguenti criteri di esclusione non devono essere arruolati nello studio:

• Sito primitivo rinofaringeo, se OMS tipo II o III (non cheratinizzante)
• Storia di gravi reazioni allergiche o anafilattiche o ipersensibilità alle proteine ​​ricombinanti o agli eccipienti nell'agente sperimentale.
• Precedente trattamento con un inibitore HGF/cMet come rilotumumab, crizotinib, MetMAb o ARQ197
• Le metastasi incontrollate del sistema nervoso centrale (SNC), comprese le metastasi leptomeningee, non sono consentite. I soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate saranno ammessi se le metastasi cerebrali sono rimaste stabili senza trattamento steroideo per almeno 4 settimane dopo il trattamento precedente (radioterapia o intervento chirurgico).
• Mancato recupero al Grado 1 o al basale da tutti gli effetti tossici della precedente chemioterapia, radioterapia, terapia biologica e/o terapia sperimentale, ad eccezione di: alopecia, neuropatia periferica di Grado ≤ 2, rash correlato a cetuximab o altro cambiamenti della pelle, ipomagnesemia (valori accettabili dettagliati di seguito), ipopotassiemia (valori accettabili dettagliati di seguito) e valori ematologici accettabili riassunti sopra. È richiesto un periodo di washout di 2 settimane dal precedente cetuximab; è richiesto un periodo di sospensione di 3 settimane da qualsiasi precedente chemioterapia citotossica o farmaco sperimentale.
• Malattia polmonare significativa, inclusa ipertensione polmonare o polmonite interstiziale.
• Diminuzione dell'albumina sierica < 30 g/L (< 3 g/dL)
• Edema periferico ≥ Grado 2 per NCI-CTCAE versione 4.0.

• Squilibrio elettrolitico significativo prima dell'arruolamento (si noti che i pazienti possono essere integrati per raggiungere valori elettrolitici accettabili):

  • Ipomagnesemia <1,2 mg/dL o 0,5 mmol/L.
  • Ipocalcemia < 8,0 mg/dL o 2,0 mmol/L.
  • Ipokaliemia < 3,0 mmol/L.
• Malattia dermatologica significativa inclusa, ma non limitata a, secchezza e fissurazione della pelle, infiammazione paronichiale, sequele infettive (p. es., blefarite, cheilite, cellulite, cisti). Eccezione: sono ammissibili i pazienti con rash, xerosi, ragadi o infiammazione paronichiale correlati a cetuximab di grado ≤ 2.

• Malattie cardiovascolari significative, tra cui:

  • Insufficienza cardiaca New York Heart Association (NYHA) classe III o IV.
  • Infarto del miocardio, angina grave o instabile entro 6 mesi prima del Giorno 1 dello studio.
  • Storia di grave aritmia (cioè tachicardia ventricolare o fibrillazione ventricolare).
  • Aritmie cardiache che richiedono farmaci antiaritmici.
• Eventi trombotici o embolici significativi nelle 4 settimane precedenti il ​​Giorno 1 dello studio. Eventi trombotici o embolici significativi includono, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, ictus o attacco ischemico transitorio (TIA). La trombosi da catetere non è causa di esclusione. La diagnosi di trombosi venosa profonda o embolia polmonare è consentita se si è verificata > 4 settimane prima del giorno 1 dello studio e il paziente è asintomatico e stabile con terapia anticoagulante.
• Qualsiasi altra condizione medica (ad es. abuso di alcol) o condizione psichiatrica che, a giudizio dell'Investigatore, potrebbe interferire con la partecipazione del soggetto allo studio o interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio.
• Anamnesi di secondo tumore maligno entro 2 anni prima del Giorno 1 dello studio (ad eccezione di carcinoma cutaneo non melanoma asportato e curato, carcinoma in situ della mammella o della cervice, carcinoma superficiale della vescica, carcinoma tiroideo differenziato di stadio I resecato o carcinoma prostatico T1a o T1b comprendente < 5% del tessuto resecato con normale antigene prostatico specifico (PSA) dopo la resezione).
• Chirurgia maggiore entro 6 settimane prima del Giorno 1 dello studio (i soggetti devono essersi completamente ripresi da qualsiasi precedente intervento chirurgico prima del Giorno 1 dello studio).
• - Infezione attiva che richiede antibiotici o antimicotici entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
• I pazienti HIV positivi che ricevono una terapia antiretrovirale combinata sono esclusi dallo studio a causa di possibili interazioni farmacologiche con i farmaci in studio. Saranno intrapresi studi appropriati su pazienti sottoposti a terapia antiretrovirale di combinazione quando indicato. Nota: il test HIV non è richiesto per entrare in questo protocollo.
• Le donne non devono essere in gravidanza o in allattamento perché ficlatuzumab e/o cetuximab possono essere dannosi per il feto o il lattante. Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché ficlatuzumab e/o cetuximab hanno il potenziale per effetti teratogeni o abortivi.