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Sotrastaurin Acetate 治疗复发性或难治性慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞白血病、幼淋巴细胞白血病或里氏转化患者

2017年4月3日 更新者：James Blachly

Sotrastaurin 用于复发难治性 CLL/SLL/PLL/RT 的 2 期可行性研究

该 II 期试验研究了 sotrastaurin acetate 在治疗慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞白血病、幼淋巴细胞白血病或已恢复或对治疗无反应的里氏转化患者中的疗效。 Sotrastaurin acetate 可以通过阻断细胞生长所需的一些酶来阻止癌细胞的生长。

研究概览

地位

撤销

条件

干预/治疗

详细说明

主要目标：

一、确定AEB071（sotrastaurin acetate）治疗复发或难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞白血病（SLL）/幼淋巴细胞白血病（PLL）/里氏转化（RT）患者的客观临床缓解率。

次要目标：

I. 确定长期服用固定剂量 AEB071 治疗复发或难治性 CLL/SLL/PLL 患者的可行性和耐受性。

二。 在接受 AEB071 后检查该患者群体中的选定下游药效学效应，包括评估无翼型 MMTV 整合位点家族 (WNT) 信号通路。

三、 确定 AEB071 治疗复发或难治性套细胞淋巴瘤 (MCL) 患者的可行性和耐受性，并获得有关该患者群体疗效的初步数据。

三级目标：

I. 确定具有特定种系和体细胞脱氧核糖核酸 (DNA) 改变的患者比例，包括 B 细胞受体 (BCR) 通路。

二。确定关键基因的突变和转录状态如何影响对这种疗法的反应，并可能影响对先前疗法的反应。

大纲：

患者在第 1-28 天每天两次 (BID) 口服 (PO) sotrastaurin acetate。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，课程每 28 天重复一次。

完成研究治疗后，患者在 30 天后接受随访，此后至少每 3 个月随访一次。

研究类型

介入性

阶段

  • 阶段2

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 及以上 (成人、OLDER_ADULT)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

描述

纳入标准：

  • 世界卫生组织 (WHO)/东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 =< 2
  • 预期寿命 >= 2 个月

  • 适当的组织学诊断 (a) 或 (b)：

    • (a) 根据 2008 年指南，由 CLL/SLL 引起的中度或高风险 CLL/SLL、B-PLL 和 RT 的组织学诊断，符合需要治疗的活动性疾病的标准：

      • 骨髓衰竭的证据表现为贫血或血小板减少症的发展或恶化（不能归因于自身免疫性溶血性贫血或血小板减少症）
      • 大块（肋缘以下 >= 6 cm）、进行性或有症状的脾肿大
      • 大块淋巴结 (>= 10 cm) 或进行性或有症状的淋巴结肿大
      • 对标准治疗反应不佳的自身免疫性贫血和/或血小板减少症

      • 全身症状包括以下任何一项：

        • 6 个月内体重意外减轻 10% 或更多。
        • 明显的疲劳限制活动
        • 发烧 >= 100.5 华氏度，持续 2 周或更长时间，无感染证据
        • 盗汗 > 1 个月，无感染证据
      • 干细胞移植前需要细胞减灭术
    • (b) 用于 MCL 试点研究的病理学记录的 MCL [定义为 t(11;14) 或细胞周期蛋白 D1 的过度表达]
  • 至少一种既往治疗后复发或难治
  • 愿意接受所有与研究相关的评估和程序
  • 理解并愿意执行书面知情同意文件的能力

排除标准：

  • 之前的治疗如下：

    • 2周内大手术
    • 皮质类固醇大于 20 毫克/天泼尼松（或等效物）在 2 周内使用，除非通过吸入或局部途径使用，或除非在碘造影剂之前需要进行术前用药，或用于自身免疫性溶血性贫血
    • 4 周内进行细胞毒性化学疗法或生物疗法，但不需要清除的 BCR 激酶抑制剂除外，或
    • 研究药物计划首次给药后 6 周内的亚硝基脲
  • 未能将之前化疗或放疗的毒性恢复到 1 级
  • 已知需要治疗的中枢神经系统 (CNS) 活动性白血病或淋巴瘤
  • 骨髓功能/造血储备不足，有记录的骨髓受累情况除外：中性粒细胞绝对计数 (ANC) < 1 x 10^9/L
  • 骨髓功能/造血储备不足，除非有记录的骨髓受累情况：血小板 < 30 x 10^9/L
  • 血清总胆红素 > 2 x ULN（正常上限）
  • 天冬氨酸转氨酶 (AST) 或丙氨酸转氨酶 (ALT) > 2.5 x ULN，或 > 5 x ULN（如果肝脏中存在 CLL/淋巴瘤）
  • 估计肾小球滤过率 (GFR) < 30 mL/min
  • 正在接受已知为细胞色素 P450、家族 3、亚家族 A、多肽 4/5 (CYP3A4/5) 和 CYP3A4/5 底物的强诱导剂或抑制剂治疗的患者学习条目

  • 具有临床意义的心脏病，包括以下任何一种：

    • 室性心动过速的病史或存在
    • 存在不稳定/不受控制的心房颤动（心室率 > 100 次/分钟 [bpm]）；患有稳定性心房颤动的患者如果不符合任何其他排除标准，则符合资格
    • 开始研究药物后 3 个月内出现心绞痛或急性心肌梗塞
    • 纽约心脏协会 (NYHA) 功能性 III 级或 IV 级心力衰竭
    • 不稳定或未控制的高血压
  • 根据研究者的估计，另一种恶性肿瘤的病史将生存期限制在不到 2 年；皮肤基底细胞癌和鳞状细胞癌，或宫颈原位鳞状细胞癌，已完全切除或以其他方式治愈，或局限性前列腺癌（格里森 < 5）符合条件
  • 胃肠功能障碍，包括可能限制 AEB071 吸收的运动性或吸收不良综合征或炎症性肠病
  • 已知人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性，或血液中可检测到病毒核酸的活动性乙型或丙型肝炎感染；检测这些病毒不是筛查的必要部分
  • 在开始 AEB071 前两周内需要静脉注射抗生素的严重全身感染
  • 哺乳期或怀孕

  • 育龄期妇女或育龄期妇女的男性伴侣不同意在整个研究期间和之后至少 5 个 AEB071 终末半衰期（约 36 小时）内使用高效避孕方法最后一剂研究药物；高效的避孕方法包括：

    • 完全戒酒或
    • 男性或女性绝育或

    • 以下任意两项的组合（a+b 或 a+c 或 b+c）：

      • A。使用口服、注射或植入激素避孕方法
      • b.放置宫内节育器 (IUD) 或宫内节育系统 (IUS)
      • C。避孕屏障方法：带有杀精剂泡沫/凝胶/薄膜/乳膏/阴道栓剂的避孕套或封闭帽（隔膜或宫颈/穹窿帽）如果女性有 12 个月的自然（自发性）闭经具有适当的临床特征（例如 年龄合适，有血管舒缩症状史）或至少六周前进行过双侧卵巢切除术（有或没有子宫切除术）或输卵管结扎术；仅在卵巢切除术的情况下，只有当妇女的生育状况通过后续激素水平评估得到确认时，才认为她没有生育能力
  • 研究者认为可能危及患者安全或干扰研究终点分析的任何其他危及生命的疾病或医疗状况

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：北美
  • 介入模型：单组
  • 屏蔽：没有任何

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：治疗（sotrastaurin acetate）
患者在第 1-28 天接受 sotrastaurin acetate PO BID。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，课程每 28 天重复一次。
其他：实验室生物标志物分析
相关研究
其他：药理学研究
相关研究
其他名称：
  • 药理学研究
药品：醋酸索曲霉素
给定采购订单
其他名称：
  • 紧急救援 071
  • AEB071

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
达到客观临床反应的 CLL/SLL/PLL/RT 患者比例，通过淋巴细胞增多的完全、部分或部分反应除以​​可评估患者总数来估计
大体时间：长达 9 个月
根据 CLL 国际研讨会发布的标准定义的 CLL 和 PLL 患者的反应类别。 SLL/RT 患者的反应将根据修订后的恶性淋巴瘤反应标准。 II 期研究中所有可评估患者的客观反应率将以精确的 95% 二项式置信区间计算（假设反应患者数呈二项分布）。
长达 9 个月

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
响应持续时间
大体时间：从首次评估 CR、PR 或 PR 伴淋巴细胞增多的标准时起，直至记录到疾病复发或进展或因疾病死亡的日期，评估最长 3 年
对于 CLL 和 PLL 患者，根据国际 CLL 研讨会发布的标准定义，并进行了 Cheson 等人概述的修改。 对于 SLL/RT 患者，反应将根据修订后的恶性淋巴瘤反应标准进行。 使用标准 Kaplan-Meier 方法进行总结。
从首次评估 CR、PR 或 PR 伴淋巴细胞增多的标准时起，直至记录到疾病复发或进展或因疾病死亡的日期，评估最长 3 年
无进展生存期 (PFS)
大体时间：从第一次服用研究药物到疾病进展或因任何原因死亡的时间，评估长达 3 年
对于 CLL 和 PLL 患者，根据国际 CLL 研讨会发布的标准定义，并进行了 Cheson 等人概述的修改。 对于 SLL/RT 患者，反应将根据修订后的恶性淋巴瘤反应标准进行。 使用标准 Kaplan-Meier 方法进行总结。
从第一次服用研究药物到疾病进展或因任何原因死亡的时间，评估长达 3 年
总生存期（OS）
大体时间：从第一次服用研究药物到死亡的时间，评估长达 3 年
对于 CLL 和 PLL 患者，根据国际 CLL 研讨会发布的标准定义，并进行了 Cheson 等人概述的修改。 对于 SLL/RT 患者，反应将根据修订后的恶性淋巴瘤反应标准进行。 使用标准 Kaplan-Meier 方法进行总结。
从第一次服用研究药物到死亡的时间，评估长达 3 年
客观临床反应率（CR、PR）（可选 PLCG2 丰富队列，如果激活）
大体时间：长达 3 年
对于 CLL 和 PLL 患者，根据国际 CLL 研讨会发布的标准定义，并进行了 Cheson 等人概述的修改。 对于 SLL/RT 患者，反应将根据修订后的恶性淋巴瘤反应标准进行。 使用标准 Kaplan-Meier 方法进行总结。
长达 3 年
响应持续时间（可选 PLCG2 丰富队列，如果激活）
大体时间：从首次评估 CR、PR 或 PR 伴淋巴细胞增多的标准时起，直至记录到疾病复发或进展或因疾病死亡的日期，评估最长 3 年
对于 CLL 和 PLL 患者，根据国际 CLL 研讨会发布的标准定义，并进行了 Cheson 等人概述的修改。 对于 SLL/RT 患者，反应将根据修订后的恶性淋巴瘤反应标准进行。 使用标准 Kaplan-Meier 方法进行总结。
从首次评估 CR、PR 或 PR 伴淋巴细胞增多的标准时起，直至记录到疾病复发或进展或因疾病死亡的日期，评估最长 3 年
PFS（可选 PLCG2 丰富队列，如果激活）
大体时间：从第一次服用研究药物到疾病进展或因任何原因死亡的时间，评估长达 3 年
对于 CLL 和 PLL 患者，根据国际 CLL 研讨会发布的标准定义，并进行了 Cheson 等人概述的修改。 对于 SLL/RT 患者，反应将根据修订后的恶性淋巴瘤反应标准进行。 使用标准 Kaplan-Meier 方法进行总结。
从第一次服用研究药物到疾病进展或因任何原因死亡的时间，评估长达 3 年
操作系统（可选 PLCG2 丰富队列，如果激活）
大体时间：从第一次服用研究药物到死亡的时间，评估长达 3 年
对于 CLL 和 PLL 患者，根据国际 CLL 研讨会发布的标准定义，并进行了 Cheson 等人概述的修改。 对于 SLL/RT 患者，反应将根据修订后的恶性淋巴瘤反应标准进行。 使用标准 Kaplan-Meier 方法进行总结。
从第一次服用研究药物到死亡的时间，评估长达 3 年
客观临床反应率（CR、PR）（MCL 队列）
大体时间：长达 3 年
根据修订后的恶性淋巴瘤反应标准定义反应。 使用标准 Kaplan-Meier 方法进行总结。
长达 3 年
反应持续时间（MCL 队列）
大体时间：从首次评估 CR、PR 或 PR 伴淋巴细胞增多的标准时起，直至记录到疾病复发或进展或因疾病死亡的日期，评估最长 3 年
根据修订后的恶性淋巴瘤反应标准定义反应。 使用标准 Kaplan-Meier 方法进行总结。
从首次评估 CR、PR 或 PR 伴淋巴细胞增多的标准时起，直至记录到疾病复发或进展或因疾病死亡的日期，评估最长 3 年
PFS（MCL 队列）
大体时间：从第一次服用研究药物到疾病进展或因任何原因死亡的时间，评估长达 3 年
根据修订后的恶性淋巴瘤反应标准定义反应。 使用标准 Kaplan-Meier 方法进行总结。
从第一次服用研究药物到疾病进展或因任何原因死亡的时间，评估长达 3 年
OS（MCL 队列）
大体时间：从第一次服用研究药物到死亡的时间，评估长达 3 年
根据修订后的恶性淋巴瘤反应标准定义反应。 使用标准 Kaplan-Meier 方法进行总结。
从第一次服用研究药物到死亡的时间，评估长达 3 年
不良事件 (AE) 的发生率，使用国家癌症研究所不良事件通用术语标准 4.0 版标准进行评估
大体时间：治疗后最多 30 天
对于每个疾病组，不良事件的频率和严重程度将通过描述性统计收集和总结。
治疗后最多 30 天
需要减少剂量或停药的 AE 频率
大体时间：治疗后最多 30 天
将评估需要调整剂量和/或延迟剂量的患者数量。
治疗后最多 30 天
完成的课程数
大体时间：治疗后最多 30 天
将评估开始/完成的课程数量以及停止治疗的原因。
治疗后最多 30 天
Sotrastaurin acetate 处理后 BCR 下游靶标（包括 LCP1）的药效学调节
大体时间：至课程 1 天 29 的基线
标志物将以定量方式进行单变量总结，并由临床结果组以图形方式进行总结，以评估潜在的模式和关系。 BCR 信号随时间的变化可以使用重复测量模型进行定量评估，并使用单独的时间图或箱形图进行图形化评估。
至课程 1 天 29 的基线
Sotrastaurin acetate 处理后核转录因子 kappa-B 下游靶标的药效学调节
大体时间：至课程 1 天 29 的基线
标志物将以定量方式进行单变量总结，并由临床结果组以图形方式进行总结，以评估潜在的模式和关系。
至课程 1 天 29 的基线
WNT/β-连环蛋白通路下游靶标的药效学调节
大体时间：至课程 1 天 29 的基线
标志物将以定量方式进行单变量总结，并由临床结果组以图形方式进行总结，以评估潜在的模式和关系。
至课程 1 天 29 的基线
与针对 CLL 复发突变的深度测序 panel 反应相关的基因组特征
大体时间：最多课程 1 天 29
标志物将以定量方式进行单变量总结，并由临床结果组以图形方式进行总结，以评估潜在的模式和关系。
最多课程 1 天 29

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

James Blachly

合作者

Novartis

调查人员

  • 首席研究员：James Blachly, MD、The Ohio State University Wexner Medical Center

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

有用的网址

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2015年3月12日

初级完成 (实际的)

2015年3月12日

研究完成 (实际的)

2015年3月12日

研究注册日期

首次提交

2014年11月4日

首先提交符合 QC 标准的

2014年11月4日

首次发布 (估计)

2014年11月6日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2017年4月5日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2017年4月3日

最后验证

2017年4月1日

更多信息

与本研究相关的术语

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • OSU-14026
  • NCI-2014-02002 (注册表：CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
  • COEB071XUS01T

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