Acétate de sotrastaurine dans le traitement des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique récidivante ou réfractaire, de petite leucémie lymphoïde, de leucémie prolymphocytaire ou de la transformation de Richter

Critère d'intégration:

• Statut de performance de l'Organisation mondiale de la Santé (OMS)/Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Espérance de vie >= 2 mois

• Diagnostic histologique approprié (a) ou (b) :

  • (a) Diagnostic histologiquement documenté de CLL/SLL, B-PLL et RT à risque intermédiaire ou élevé découlant de CLL/SLL conformément aux directives de 2008, répondant aux critères d'une maladie active nécessitant un traitement :

    • Preuve d'insuffisance médullaire se manifestant par le développement ou l'aggravation d'une anémie ou d'une thrombocytopénie (non attribuable à une anémie hémolytique auto-immune ou à une thrombocytopénie)
    • Splénomégalie massive (>= 6 cm sous le rebord costal), progressive ou symptomatique
    • Ganglions massifs (>= 10 cm) ou lymphadénopathie progressive ou symptomatique
    • Anémie auto-immune et/ou thrombocytopénie qui répond mal au traitement standard

    • Symptômes constitutionnels, y compris l'un des éléments suivants :

      • Perte de poids involontaire de 10 % ou plus en 6 mois.
      • Activité limitant la fatigue importante
      • Fièvres> = 100,5 degrés F pendant 2 semaines ou plus sans signe d'infection
      • Sueurs nocturnes > 1 mois sans signe d'infection
    • Nécessité d'une cytoréduction avant la greffe de cellules souches
  • (b) MCL pathologiquement documenté [défini comme t(11;14) ou surexpression de la cycline D1] pour l'étude pilote MCL
• Rechute après ou réfractaire à au moins un traitement antérieur
• Volonté de se soumettre à toutes les évaluations et procédures liées à l'étude
• Capacité à comprendre et volonté d'exécuter un document de consentement éclairé écrit

Critère d'exclusion:

• Traitement antérieur comme suit :

  • Chirurgie majeure dans les 2 semaines
  • Corticostéroïdes supérieurs à 20 mg/jour de prednisone (ou équivalent) dans les 2 semaines, sauf en cas d'inhalation ou de voie topique, ou à moins qu'ils ne soient nécessaires pour une prémédication avant un produit de contraste iodé, ou pour une anémie hémolytique auto-immune
  • Chimiothérapie cytotoxique ou thérapie biologique dans les 4 semaines, à l'exception des inhibiteurs de la kinase BCR pour lesquels aucun rinçage n'est requis, ou
  • Nitrosourées dans les 6 semaines suivant la première dose prévue du médicament à l'étude
• Échec de récupération de la toxicité d'une chimiothérapie ou d'une radiothérapie antérieure au grade 1
• Leucémie ou lymphome actif connu du système nerveux central (SNC) nécessitant un traitement
• Fonction médullaire inadéquate/réserve hématopoïétique, sauf en cas d'atteinte médullaire documentée : nombre absolu de neutrophiles (ANC) < 1 x 10^9/L
• Fonction médullaire inadéquate/réserve hématopoïétique, sauf en cas d'atteinte médullaire documentée : plaquettes < 30 x 10^9/L
• Bilirubine totale sérique > 2 x LSN (limite supérieure de la normale)
• Aspartate aminotransférase (AST) ou alanine aminotransférase (ALT) > 2,5 x LSN, ou > 5 x LSN si LLC/lymphome est présent dans le foie
• Débit de filtration glomérulaire estimé (GFR) < 30 mL/min
• Patients recevant un traitement avec des médicaments connus pour être de puissants inducteurs ou inhibiteurs du cytochrome P450, famille 3, sous-famille A, polypeptide 4/5 (CYP3A4/5) et substrats du CYP3A4/5 avec un risque d'allongement de l'intervalle QT qui ne peut être interrompu avant entrée d'étude

• Maladies cardiaques cliniquement significatives, y compris l'un des éléments suivants :

  • Antécédents ou présence de tachyarythmie ventriculaire
  • Présence de fibrillation auriculaire instable/incontrôlée (avec fréquence ventriculaire > 100 battements par minute [bpm]) ; les patients atteints de fibrillation auriculaire stable sont éligibles à condition qu'ils ne répondent à aucun des autres critères d'exclusion
  • Angine de poitrine ou infarctus aigu du myocarde dans les 3 mois suivant le début du médicament à l'étude
  • Insuffisance cardiaque de classe fonctionnelle III ou IV de la New York Heart Association (NYHA)
  • Hypertension labile ou non contrôlée
• Antécédents d'une autre tumeur maligne qui limite la survie à moins de 2 ans dans l'estimation de l'investigateur ; les cancers basocellulaires et épidermoïdes de la peau, ou le carcinome épidermoïde du col de l'utérus in situ, qui ont été complètement réséqués ou autrement guéris, ou le cancer de la prostate localisé (Gleason < 5) sont éligibles
• Dysfonctionnement gastro-intestinal, y compris les syndromes de motilité ou de malabsorption ou les maladies inflammatoires de l'intestin qui pourraient limiter l'absorption d'AEB071
• Positivité connue pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou infection active à l'hépatite B ou C avec acide nucléique viral détectable dans le sang ; le dépistage de ces virus ne fait pas partie intégrante du dépistage
• Infections systémiques sévères nécessitant des antibiotiques intraveineux dans les deux semaines précédant le début de l'AEB071
• Allaitante ou enceinte

• Femmes en âge de procréer ou partenaires masculins de femmes en âge de procréer qui n'accepteront pas d'utiliser une méthode de contraception hautement efficace pendant toute la durée de l'étude et pendant au moins 5 demi-vies terminales d'AEB071 (environ 36 heures) après la dernière dose du médicament à l'étude ; les méthodes de contraception hautement efficaces comprennent :

  • Abstinence totale ou
  • Stérilisation masculine ou féminine ou

  • Combinaison de deux des éléments suivants (a+b ou a+c ou b+c) :

    • un. Utilisation de méthodes contraceptives hormonales orales, injectées ou implantées
    • b. Placement d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou d'un système intra-utérin (DIU)
    • c. Méthodes barrières de contraception : préservatif ou cape occlusive (diaphragme ou cape cervicale/voûte) avec mousse/gel/film/crème/suppositoire vaginal spermicide Les femmes sont considérées comme post-ménopausées et non en âge de procréer si elles ont eu 12 mois de contraception naturelle ( spontanée) aménorrhée avec un profil clinique approprié (par ex. âge approprié, antécédents de symptômes vasomoteurs) ou avoir subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie) ou une ligature des trompes il y a au moins six semaines ; dans le cas d'une ovariectomie seule, ce n'est que lorsque l'état reproductif de la femme a été confirmé par une évaluation du taux d'hormones de suivi qu'elle est considérée comme n'étant pas en âge de procréer
• Toute autre maladie ou condition médicale potentiellement mortelle qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait compromettre la sécurité du patient ou interférer avec l'analyse des critères d'évaluation de l'étude