Acetato de sotrastaurina en el tratamiento de pacientes con leucemia linfocítica crónica recidivante o refractaria, leucemia linfocítica pequeña, leucemia prolinfocítica o transformación de Richter

Criterios de inclusión:

• Estado funcional de la Organización Mundial de la Salud (OMS)/Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Esperanza de vida >= 2 meses

• Diagnóstico histológico apropiado (a) o (b):

  • (a) Diagnóstico histológicamente documentado de CLL/SLL, B-PLL y RT de riesgo intermedio o alto que surja de CLL/SLL de acuerdo con las pautas de 2008, que cumpla con los criterios de enfermedad activa que requiere tratamiento:

    • Evidencia de insuficiencia medular manifestada por el desarrollo o empeoramiento de anemia o trombocitopenia (no atribuible a anemia hemolítica autoinmune o trombocitopenia)
    • Esplenomegalia masiva (>= 6 cm por debajo del margen costal), progresiva o sintomática
    • Ganglios masivos (>= 10 cm) o linfadenopatía progresiva o sintomática
    • Anemia autoinmune y/o trombocitopenia que responde mal a la terapia estándar

    • Síntomas constitucionales que incluyen cualquiera de los siguientes:

      • Pérdida de peso involuntaria del 10% o más dentro de los 6 meses.
      • Actividad significativa limitante de la fatiga
      • Fiebre >= 100.5 grados F durante 2 semanas o más sin evidencia de infección
      • Sudores nocturnos > 1 mes sin evidencia de infección
    • Necesidad de citorreducción previa al trasplante de células madre
  • (b) MCL documentado patológicamente [definido como t(11;14) o sobreexpresión de ciclina D1] para el estudio piloto de MCL
• Recaído después o refractario a al menos una terapia previa
• Voluntad de someterse a todas las evaluaciones y procedimientos relacionados con el estudio.
• Capacidad para comprender y voluntad para ejecutar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Terapia previa de la siguiente manera:

  • Cirugía mayor en 2 semanas
  • Corticosteroides superiores a 20 mg/día de prednisona (o equivalente) dentro de las 2 semanas, a menos que se use por inhalación o vía tópica, o a menos que sea necesario para la premedicación antes del medio de contraste yodado, o para la anemia hemolítica autoinmune
  • Quimioterapia citotóxica o terapia biológica dentro de las 4 semanas, excepto los inhibidores de la quinasa BCR para los cuales no se requiere lavado, o
  • Nitrosoureas dentro de las 6 semanas de la primera dosis planificada del fármaco del estudio
• Fracaso en la recuperación de la toxicidad de la quimioterapia o radioterapia previa a grado 1
• Leucemia activa conocida o linfoma del sistema nervioso central (SNC) que requiere terapia
• Inadecuada función de la médula ósea/reserva hematopoyética, excepto en caso de afectación documentada de la médula ósea: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) < 1 x 10^9/L
• Inadecuada función medular/reserva hematopoyética, excepto en caso de afectación medular documentada: plaquetas < 30 x 10^9/L
• Bilirrubina sérica total > 2 x LSN (límite superior de lo normal)
• Aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) > 2,5 x ULN, o > 5 x ULN si CLL/linfoma está presente en el hígado
• Tasa de filtración glomerular estimada (TFG) < 30 ml/min
• Pacientes que están recibiendo tratamiento con medicamentos que se sabe que son inductores o inhibidores potentes del citocromo P450, familia 3, subfamilia A, polipéptido 4/5 (CYP3A4/5) y sustratos del CYP3A4/5 con riesgo de prolongación del intervalo QT que no pueden suspenderse antes de ingreso al estudio

• Enfermedades cardiacas clínicamente significativas, incluyendo cualquiera de las siguientes:

  • Antecedentes o presencia de taquiarritmia ventricular
  • Presencia de fibrilación auricular inestable/no controlada (con frecuencia ventricular > 100 latidos por minuto [bpm]); los pacientes con fibrilación auricular estable son elegibles siempre que no cumplan con ninguno de los otros criterios de exclusión
  • Angina de pecho o infarto agudo de miocardio dentro de los 3 meses posteriores al inicio del fármaco del estudio
  • Insuficiencia cardiaca de clase funcional III o IV de la New York Heart Association (NYHA)
  • Hipertensión lábil o no controlada
• Antecedentes de otra neoplasia maligna que limita la supervivencia a menos de 2 años en la estimación del investigador; Son elegibles los cánceres de piel de células basales y escamosas, o el carcinoma de células escamosas del cuello uterino in situ, que fueron completamente resecados o curados de otro modo, o el cáncer de próstata localizado (Gleason < 5) son elegibles
• Disfunción gastrointestinal, incluidos síndromes de motilidad o malabsorción o enfermedad inflamatoria intestinal que podría limitar la absorción de AEB071
• Positividad conocida para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), o infección activa por hepatitis B o C con ácido nucleico viral detectable en la sangre; la prueba de estos virus no es una parte requerida de la detección
• Infecciones sistémicas graves que requieren antibióticos intravenosos en las dos semanas anteriores al inicio de AEB071
• Lactando o embarazada

• Mujeres en edad fértil o parejas masculinas de mujeres en edad fértil que no acepten utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante todo el período del estudio y durante un mínimo de 5 semividas terminales de AEB071 (aproximadamente 36 horas) después la última dosis del fármaco del estudio; Los métodos anticonceptivos altamente efectivos incluyen:

  • Abstinencia total o
  • Esterilización masculina o femenina o

  • Combinación de cualquiera de los dos de los siguientes (a+b o a+c o b+c):

    • a. Uso de métodos anticonceptivos hormonales orales, inyectados o implantados
    • b. Colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (IUS)
    • C. Métodos anticonceptivos de barrera: preservativo o capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) con espuma/gel/película/crema/supositorio vaginal espermicida Las mujeres se consideran posmenopáusicas y no en edad fértil si han tenido 12 meses de embarazo natural ( espontánea) amenorrea con un perfil clínico adecuado (p. apropiada para la edad, antecedentes de síntomas vasomotores) o se ha sometido a una ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) o ligadura de trompas hace al menos seis semanas; en el caso de la ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer ha sido confirmado por la evaluación del nivel hormonal de seguimiento, se considera que no está en edad fértil
• Cualquier otra enfermedad o condición médica potencialmente mortal que, en opinión del investigador, pueda comprometer la seguridad del paciente o interferir con el análisis de los criterios de valoración del estudio.