Sotrastaurinacetat vid behandling av patienter med återfall eller refraktär kronisk lymfatisk leukemi, liten lymfatisk leukemi, prolymfocytisk leukemi eller Richters transformation

Inklusionskriterier:

• Världshälsoorganisationen (WHO)/Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 2
• Förväntad livslängd >= 2 månader

• Lämplig histologisk diagnos (a) eller (b):

  • (a) Histologiskt dokumenterad diagnos av intermediär eller hög risk KLL/SLL, B-PLL och RT som härrör från KLL/SLL enligt 2008 års riktlinjer, som uppfyller kriterierna för aktiv sjukdom som kräver behandling:

    • Bevis på märgsvikt som manifesteras av utveckling eller försämring av anemi eller trombocytopeni (ej hänförlig till autoimmun hemolytisk anemi eller trombocytopeni)
    • Massiv (>= 6 cm under kustmarginalen), progressiv eller symptomatisk splenomegali
    • Massiva noder (>= 10 cm) eller progressiv eller symptomatisk lymfadenopati
    • Autoimmun anemi och/eller trombocytopeni som svarar dåligt på standardterapi

    • Konstitutionella symtom inklusive något av följande:

      • Oavsiktlig viktminskning på 10 % eller mer inom 6 månader.
      • Betydande trötthetsbegränsande aktivitet
      • Feber >= 100,5 grader F i 2 veckor eller mer utan tecken på infektion
      • Nattliga svettningar > 1 månad utan tecken på infektion
    • Behov av cytoreduktion före stamcellstransplantation
  • (b) Patologiskt dokumenterad MCL [definierad som antingen t(11;14) eller överuttryck av cyklin D1] för MCL-pilotstudien
• Återfall efter eller refraktär mot minst en tidigare behandling
• Vilja att genomgå alla studierelaterade utvärderingar och procedurer
• Förmåga att förstå och vilja att utföra ett skriftligt informerat samtycke

Exklusions kriterier:

• Tidigare terapi enligt följande:

  • Stor operation inom 2 veckor
  • Kortikosteroider som överstiger 20 mg/dag prednison (eller motsvarande) inom 2 veckor om de inte används genom inhalation eller topikal väg, eller såvida det inte är nödvändigt för premedicinering före joderat kontrastfärgämne, eller för autoimmun hemolytisk anemi
  • Cytotoxisk kemoterapi eller biologisk behandling inom 4 veckor, med undantag för BCR-kinashämmare för vilka ingen tvättning krävs, eller
  • Nitrosoureas inom 6 veckor efter den planerade första dosen av studieläkemedlet
• Misslyckande med att återställa toxicitet från tidigare kemo- eller strålbehandling till grad 1
• Känd aktiv leukemi eller lymfom i centrala nervsystemet (CNS) som kräver behandling
• Otillräcklig benmärgsfunktion/hematopoetisk reserv, utom i fallet med dokumenterad benmärgspåverkan: absolut antal neutrofiler (ANC) < 1 x 10^9/L
• Otillräcklig benmärgsfunktion/hematopoetisk reserv, förutom vid dokumenterad benmärgspåverkan: trombocyter < 30 x 10^9/L
• Totalt serumbilirubin > 2 x ULN (övre normalgräns)
• Aspartataminotransferas (AST) eller alaninaminotransferas (ALT) > 2,5 x ULN, eller > 5 x ULN om KLL/lymfom finns i levern
• Uppskattad glomerulär filtrationshastighet (GFR) < 30 ml/min
• Patienter som får behandling med läkemedel som är kända för att vara starka inducerare eller hämmare av cytokrom P450, familj 3, underfamilj A, polypeptid 4/5 (CYP3A4/5) och CYP3A4/5-substrat med QT-förlängningsrisk som inte kan avbrytas före studieinträde

• Kliniskt signifikanta hjärtsjukdomar, inklusive något av följande:

  • Historik eller närvaro av ventrikulär takyarytmi
  • Förekomst av instabilt/okontrollerat förmaksflimmer (med ventrikulär frekvens > 100 slag per minut [bpm]); patienter med stabilt förmaksflimmer är berättigade förutsatt att de inte uppfyller något av de andra uteslutningskriterierna
  • Angina pectoris eller akut hjärtinfarkt inom 3 månader efter start av studieläkemedlet
  • New York Heart Association (NYHA) funktionell klass III eller IV hjärtsvikt
  • Labil eller okontrollerad hypertoni
• Historik om en annan malignitet som begränsar överlevnaden till mindre än 2 år enligt utredarens uppskattning; basal- och skivepitelcancer i huden, eller skivepitelcancer i livmoderhalsen in situ, som har avlägsnats fullständigt eller på annat sätt botats, eller lokaliserad prostatacancer (Gleason < 5) är berättigade
• Gastrointestinal dysfunktion, inklusive motilitets- eller malabsorptionssyndrom eller inflammatorisk tarmsjukdom som kan begränsa absorptionen av AEB071
• Känd positivitet för humant immunbristvirus (HIV), eller aktiv hepatit B- eller C-infektion med detekterbar viral nukleinsyra i blodet; testning för dessa virus är inte en obligatorisk del av screeningen
• Allvarliga systemiska infektioner som kräver intravenös antibiotika inom de två veckorna före start av AEB071
• Ammande eller gravid

• Kvinnor i fertil ålder eller manliga partner till kvinnor i fertil ålder som inte kommer att gå med på att använda högeffektiv preventivmetod under hela studieperioden och under minst 5 terminala halveringstider av AEB071 (cirka 36 timmar) efter den sista dosen av studieläkemedlet; mycket effektiva preventivmetoder inkluderar:

  • Total abstinens eller
  • Manlig eller kvinnlig sterilisering eller

  • Kombination av två av följande (a+b eller a+c eller b+c):

    • a. Användning av orala, injicerade eller implanterade hormonella preventivmetoder
    • b. Placering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterin system (IUS)
    • c. Barriärmetoder för preventivmedel: kondom eller ocklusiv lock (diafragma eller livmoderhals-/valvkapslar) med spermiedödande skum/gel/film/kräm/vaginalt suppositorium Kvinnor anses vara postmenopausala och inte i fertil ålder om de har haft 12 månaders naturliga ( spontan) amenorré med en lämplig klinisk profil (t.ex. lämplig ålder, anamnes på vasomotoriska symtom) eller har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller utan hysterektomi) eller äggledarligation för minst sex veckor sedan; endast i fallet med ooforektomi, endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån anses hon inte vara i fertil ålder
• Varje annan livshotande sjukdom eller medicinskt tillstånd som, enligt utredarens åsikt, skulle kunna äventyra patientens säkerhet eller störa analysen av studiens effektmått