Acetato de sotrastaurina no tratamento de pacientes com leucemia linfocítica crônica recidivante ou refratária, leucemia linfocítica pequena, leucemia pró-linfocítica ou transformação de Richter

Critério de inclusão:

• Status de desempenho da Organização Mundial da Saúde (OMS)/Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2
• Expectativa de vida >= 2 meses

• Diagnóstico histológico apropriado (a) ou (b):

  • (a) Diagnóstico documentado histologicamente de CLL/SLL, B-PLL e RT de risco intermediário ou alto decorrente de CLL/SLL de acordo com as diretrizes de 2008, atendendo aos critérios para doença ativa que requer tratamento:

    • Evidência de insuficiência medular manifestada pelo desenvolvimento ou agravamento de anemia ou trombocitopenia (não atribuível a anemia hemolítica autoimune ou trombocitopenia)
    • Esplenomegalia maciça (>= 6 cm abaixo da margem costal), progressiva ou sintomática
    • Nódulos maciços (>= 10 cm) ou linfadenopatia progressiva ou sintomática
    • Anemia autoimune e/ou trombocitopenia que responde mal à terapia padrão

    • Sintomas constitucionais, incluindo qualquer um dos seguintes:

      • Perda de peso não intencional de 10% ou mais em 6 meses.
      • Atividade limitante de fadiga significativa
      • Febres >= 100,5 graus F por 2 semanas ou mais sem evidência de infecção
      • Sudorese noturna > 1 mês sem evidência de infecção
    • Necessidade de citorredução antes do transplante de células-tronco
  • (b) MCL documentado patologicamente [definido como t(11;14) ou superexpressão de ciclina D1] para o estudo piloto MCL
• Recaída após ou refratária a pelo menos uma terapia anterior
• Disposição para passar por todas as avaliações e procedimentos relacionados ao estudo
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• Terapia prévia da seguinte forma:

  • Cirurgia de grande porte em 2 semanas
  • Corticosteróides acima de 20 mg/dia de prednisona (ou equivalente) em 2 semanas, a menos que sejam usados ​​por inalação ou via tópica, ou a menos que sejam necessários para pré-medicação antes do corante de contraste iodado ou para anemia hemolítica autoimune
  • Quimioterapia citotóxica ou terapia biológica dentro de 4 semanas, exceto inibidores de BCR quinase para os quais não é necessária lavagem, ou
  • Nitrosoureias dentro das 6 semanas da primeira dose planejada do medicamento do estudo
• Falha em recuperar a toxicidade da quimioterapia ou radioterapia anterior para o grau 1
• Leucemia ativa conhecida ou linfoma do sistema nervoso central (SNC) que requer terapia
• Função inadequada da medula óssea/reserva hematopoiética, exceto no caso de envolvimento documentado da medula óssea: contagem absoluta de neutrófilos (ANC) < 1 x 10^9/L
• Função inadequada da medula óssea/reserva hematopoiética, exceto no caso de envolvimento documentado da medula óssea: plaquetas < 30 x 10^9/L
• Bilirrubina total sérica > 2 x LSN (limite superior do normal)
• Aspartato aminotransferase (AST) ou alanina aminotransferase (ALT) > 2,5 x LSN, ou > 5 x LSN se LLC/linfoma estiver presente no fígado
• Taxa de filtração glomerular estimada (TFG) < 30 mL/min
• Pacientes que estão recebendo tratamento com medicamentos conhecidos por serem fortes indutores ou inibidores dos substratos do citocromo P450, família 3, subfamília A, polipeptídeo 4/5 (CYP3A4/5) e CYP3A4/5 com risco de prolongamento do intervalo QT que não pode ser descontinuado antes de entrada de estudo

• Doenças cardíacas clinicamente significativas, incluindo qualquer uma das seguintes:

  • História ou presença de taquiarritmia ventricular
  • Presença de fibrilação atrial instável/descontrolada (com frequência ventricular > 100 batimentos por minuto [bpm]); pacientes com fibrilação atrial estável são elegíveis desde que não atendam a nenhum dos outros critérios de exclusão
  • Angina pectoris ou infarto agudo do miocárdio dentro de 3 meses após o início do medicamento do estudo
  • Insuficiência cardíaca classe funcional III ou IV da New York Heart Association (NYHA)
  • Hipertensão instável ou descontrolada
• História de outra malignidade que limite a sobrevida a menos de 2 anos na estimativa do investigador; cânceres de células basais e escamosas da pele, ou carcinoma de células escamosas do colo do útero in situ, que foram completamente ressecados ou curados de outra forma, ou câncer de próstata localizado (Gleason < 5) são elegíveis
• Disfunção gastrointestinal, incluindo síndromes de motilidade ou má absorção ou doença inflamatória intestinal que pode limitar a absorção de AEB071
• Positividade conhecida do vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou infecção ativa por hepatite B ou C com ácido nucleico viral detectável no sangue; o teste para esses vírus não é uma parte obrigatória da triagem
• Infecções sistêmicas graves que requerem antibióticos intravenosos nas duas semanas anteriores ao início do AEB071
• Lactantes ou grávidas

• Mulheres com potencial para engravidar ou parceiros masculinos de mulheres com potencial para engravidar que não concordem em usar métodos contraceptivos altamente eficazes durante todo o período do estudo e por um mínimo de 5 meias-vidas terminais de AEB071 (aproximadamente 36 horas) após a última dose da droga do estudo; métodos contraceptivos altamente eficazes incluem:

  • abstinência total ou
  • Esterilização masculina ou feminina ou

  • Combinação de quaisquer dois dos seguintes (a+b ou a+c ou b+c):

    • a. Uso de métodos contraceptivos hormonais orais, injetados ou implantados
    • b. Colocação de um dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU)
    • c. Métodos de barreira de contracepção: preservativo ou capuz oclusivo (diafragma ou capuz cervical) com espuma/gel/filme/creme/supositório vaginal espermicida As mulheres são consideradas na pós-menopausa e sem potencial para engravidar se tiverem 12 meses de gravidez natural ( espontânea) amenorreia com perfil clínico adequado (p. apropriado para a idade, história de sintomas vasomotores) ou ter feito ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) ou laqueadura tubária há pelo menos seis semanas; no caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher for confirmado por avaliação de acompanhamento do nível hormonal ela é considerada sem potencial para engravidar
• Qualquer outra doença ou condição médica com risco de vida que, na opinião do investigador, possa comprometer a segurança do paciente ou interferir na análise dos desfechos do estudo