Sotrastaurin acetát v léčbě pacientů s relapsující nebo refrakterní chronickou lymfocytární leukémií, leukémií malých lymfocytů, prolymfocytární leukémií nebo Richterovou transformací

Kritéria pro zařazení:

• Stav výkonnosti Světové zdravotnické organizace (WHO)/Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Předpokládaná délka života >= 2 měsíce

• Vhodná histologická diagnóza (a) nebo (b):

  • (a) Histologicky zdokumentovaná diagnóza středního nebo vysokého rizika CLL/SLL, B-PLL a RT vyplývající z CLL/SLL podle pokynů z roku 2008, splňující kritéria pro aktivní onemocnění vyžadující léčbu:

    • Důkaz selhání kostní dřeně, který se projevuje rozvojem nebo zhoršením anémie nebo trombocytopenie (nepřisuzované autoimunitní hemolytické anémii nebo trombocytopenii)
    • Masivní (>= 6 cm pod žeberním okrajem), progresivní nebo symptomatická splenomegalie
    • Masivní uzliny (>= 10 cm) nebo progresivní nebo symptomatická lymfadenopatie
    • Autoimunitní anémie a/nebo trombocytopenie, která špatně reaguje na standardní léčbu

    • Konstituční příznaky včetně některého z následujících:

      • Neúmyslná ztráta hmotnosti o 10 % nebo více během 6 měsíců.
      • Významná aktivita omezující únavu
      • Horečky >= 100,5 stupňů F po dobu 2 týdnů nebo déle bez známek infekce
      • Noční pocení > 1 měsíc bez známek infekce
    • Potřeba cytoredukce před transplantací kmenových buněk
  • (b) Patologicky dokumentovaný MCL [definovaný buď jako t(11;14) nebo nadměrná exprese cyklinu D1] pro pilotní studii MCL
• Recidiva po nebo refrakterní na alespoň jednu předchozí terapii
• Ochota podstoupit všechna hodnocení a postupy související se studiem
• Schopnost porozumět písemnému informovanému souhlasu a ochota ho podat

Kritéria vyloučení:

• Předchozí terapie takto:

  • Velká operace do 2 týdnů
  • Kortikosteroidy vyšší než 20 mg/den prednison (nebo ekvivalent) během 2 týdnů, pokud se nepoužijí inhalačně nebo topicky nebo pokud to není nutné pro premedikaci před jodovaným kontrastním barvivem nebo pro autoimunitní hemolytickou anémii
  • Cytotoxická chemoterapie nebo biologická léčba do 4 týdnů, s výjimkou inhibitorů BCR kinázy, u kterých není vyžadováno vymytí, nebo
  • Nitrosomočoviny během 6 týdnů od plánované první dávky studovaného léku
• Neschopnost obnovit toxicitu z předchozí chemo- nebo radioterapie na stupeň 1
• Známá aktivní leukémie nebo lymfom centrálního nervového systému (CNS) vyžadující léčbu
• Nedostatečná funkce kostní dřeně/hematopoetická rezerva, kromě případu prokázaného postižení kostní dřeně: absolutní počet neutrofilů (ANC) < 1 x 10^9/l
• Nedostatečná funkce kostní dřeně/hematopoetická rezerva, kromě případu prokázaného postižení kostní dřeně: trombocyty < 30 x 10^9/l
• Celkový bilirubin v séru > 2 x ULN (horní hranice normy)
• Aspartátaminotransferáza (AST) nebo alaninaminotransferáza (ALT) > 2,5 x ULN nebo > 5 x ULN, pokud je CLL/lymfom přítomen v játrech
• Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (GFR) < 30 ml/min
• Pacienti, kteří jsou léčeni léky, o nichž je známo, že jsou silnými induktory nebo inhibitory cytochromu P450, rodiny 3, podrodiny A, substrátů polypeptidu 4/5 (CYP3A4/5) a CYP3A4/5 s rizikem prodloužení QT intervalu, které nelze před zahájením léčby přerušit studijní vstup

• Klinicky významná srdeční onemocnění, včetně některého z následujících:

  • Anamnéza nebo přítomnost komorové tachyarytmie
  • Přítomnost nestabilní/nekontrolované fibrilace síní (s komorovou frekvencí > 100 tepů za minutu [bpm]); pacienti se stabilní fibrilací síní jsou způsobilí za předpokladu, že nesplňují žádné z dalších vylučovacích kritérií
  • Angina pectoris nebo akutní infarkt myokardu do 3 měsíců od zahájení studie
  • Srdeční selhání funkční třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA).
  • Labilní nebo nekontrolovaná hypertenze
• Anamnéza jiné malignity, která podle odhadu zkoušejícího omezuje přežití na méně než 2 roky; vhodné jsou bazocelulární a spinocelulární karcinomy kůže nebo spinocelulární karcinom děložního čípku in situ, které byly kompletně resekovány nebo jinak vyléčeny, nebo lokalizovaný karcinom prostaty (Gleason < 5)
• Gastrointestinální dysfunkce, včetně syndromů motility nebo malabsorpce nebo zánětlivého onemocnění střev, které by mohly omezit absorpci AEB071
• Známá pozitivita viru lidské imunodeficience (HIV) nebo aktivní infekce hepatitidy B nebo C s detekovatelnou virovou nukleovou kyselinou v krvi; testování na tyto viry není povinnou součástí screeningu
• Těžké systémové infekce vyžadující intravenózní antibiotika během dvou týdnů před zahájením AEB071
• Kojící nebo těhotná

• Ženy ve fertilním věku nebo mužští partneři žen ve fertilním věku, kteří nebudou souhlasit s používáním vysoce účinné metody antikoncepce po celou dobu studie a po dobu minimálně 5 terminálních poločasů AEB071 (přibližně 36 hodin) po poslední dávka studovaného léku; Mezi vysoce účinné metody antikoncepce patří:

  • Totální abstinence popř
  • Mužská nebo ženská sterilizace popř

  • Kombinace libovolných dvou z následujících (a+b nebo a+c nebo b+c):

    • A. Použití perorálních, injekčních nebo implantovaných hormonálních metod antikoncepce
    • b. Umístění nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS)
    • C. Bariérové ​​metody antikoncepce: kondom nebo okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice) se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/vaginálním čípkem Ženy jsou považovány za postmenopauzální a nejsou v plodném věku, pokud měly 12 měsíců přirozené ( spontánní) amenorea s vhodným klinickým profilem (např. věk odpovídající, vazomotorické symptomy v anamnéze) nebo jste podstoupili chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie) nebo podvázání vejcovodů alespoň před šesti týdny; v případě samotné ooforektomie, pouze pokud je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny, je žena považována za ženu, která nemůže otěhotnět
• Jakékoli jiné život ohrožující onemocnění nebo zdravotní stav, který by podle názoru zkoušejícího mohl ohrozit bezpečnost pacienta nebo narušit analýzu koncových bodů studie