Сотрастаурин ацетат в лечении пациентов с рецидивирующим или рефрактерным хроническим лимфолейкозом, малым лимфолейкозом, пролимфоцитарным лейкозом или трансформацией Рихтера

Критерии включения:

• Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ)/Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG), статус эффективности = < 2
• Ожидаемая продолжительность жизни> = 2 месяца

• Соответствующий гистологический диагноз (а) или (б):

  • (а) Гистологически подтвержденный диагноз ХЛЛ/СЛЛ промежуточного или высокого риска, В-ПЛЛ и ЛТ, возникающий из-за ХЛЛ/СЛЛ в соответствии с рекомендациями 2008 г., отвечающий критериям активного заболевания, требующего лечения:

    • Признаки недостаточности костного мозга, проявляющиеся развитием или ухудшением анемии или тромбоцитопении (не связанной с аутоиммунной гемолитической анемией или тромбоцитопенией)
    • Массивная (>= 6 см ниже края реберной дуги), прогрессирующая или симптоматическая спленомегалия
    • Массивные узлы (>= 10 см) или прогрессирующая или симптоматическая лимфаденопатия
    • Аутоиммунная анемия и/или тромбоцитопения, которые плохо реагируют на стандартную терапию.

    • Конституциональные симптомы, включая любой из следующих:

      • Непреднамеренная потеря веса на 10% и более в течение 6 мес.
      • Значительная активность, ограничивающая усталость
      • Лихорадка >= 100,5 градусов по Фаренгейту в течение 2 недель или более без признаков инфекции
      • Ночная потливость > 1 месяца без признаков инфекции
    • Необходимость циторедукции перед трансплантацией стволовых клеток
  • (b) Патологически подтвержденный MCL [определяемый как t (11; 14) или избыточная экспрессия циклина D1] для пилотного исследования MCL.
• Рецидив после или рефрактерность по крайней мере к одному предшествующему лечению
• Готовность пройти все оценки и процедуры, связанные с исследованием
• Способность понимать и готовность оформлять письменное информированное согласие

Критерий исключения:

• Предшествующая терапия следующая:

  • Обширная операция в течение 2 недель
  • Кортикостероиды в дозе более 20 мг/сут преднизолона (или эквивалента) в течение 2 недель, если только они не используются ингаляционно или местно, или если это необходимо для премедикации перед йодсодержащим контрастным красителем, или при аутоиммунной гемолитической анемии.
  • Цитотоксическая химиотерапия или биологическая терапия в течение 4 недель, за исключением ингибиторов киназы BCR, для которых не требуется вымывания, или
  • Нитромочевина в течение 6 недель после запланированной первой дозы исследуемого препарата
• Неспособность восстановить токсичность от предшествующей химио- или лучевой терапии до 1 степени
• Известный активный лейкоз или лимфома центральной нервной системы (ЦНС), требующие терапии
• Неадекватная функция костного мозга/кроветворный резерв, за исключением случаев подтвержденного поражения костного мозга: абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) < 1 x 10^9/л
• Неадекватная функция костного мозга/кроветворный резерв, за исключением случаев подтвержденного поражения костного мозга: тромбоциты < 30 x 10^9/л
• Общий билирубин в сыворотке > 2 x ULN (верхняя граница нормы)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) или аланинаминотрансфераза (АЛТ) > 2,5 х ВГН или > 5 х ВГН, если в печени присутствует ХЛЛ/лимфома
• Расчетная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) < 30 мл/мин.
• Пациенты, получающие лечение препаратами, которые, как известно, являются сильными индукторами или ингибиторами цитохрома Р450, семейства 3, подсемейства А, полипептидов 4/5 (CYP3A4/5) и субстратов CYP3A4/5, с риском удлинения интервала QT, прием которого нельзя прекратить до начала лечения. вход в исследование

• Клинически значимые заболевания сердца, включая любое из следующего:

  • История или наличие желудочковой тахиаритмии
  • Наличие нестабильной/неконтролируемой фибрилляции предсердий (с частотой желудочков > 100 ударов в минуту [уд/мин]); пациенты со стабильной фибрилляцией предсердий подходят при условии, что они не соответствуют ни одному из других критериев исключения.
  • Стенокардия или острый инфаркт миокарда в течение 3 месяцев после начала приема исследуемого препарата
  • Сердечная недостаточность функционального класса III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)
  • Лабильная или неконтролируемая артериальная гипертензия
• Наличие в анамнезе другого злокачественного новообразования, которое, по оценке исследователя, ограничивает выживаемость менее чем 2 годами; базально-клеточный и плоскоклеточный рак кожи или плоскоклеточный рак шейки матки in situ, которые были полностью резецированы или вылечены иным образом, или локализованный рак предстательной железы (по шкале Глисона < 5)
• Желудочно-кишечная дисфункция, включая синдром моторики или мальабсорбции, или воспалительное заболевание кишечника, которое может ограничивать всасывание AEB071.
• Известный положительный результат на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или активная инфекция гепатита В или С с обнаруживаемой вирусной нуклеиновой кислотой в крови; тестирование на эти вирусы не является обязательной частью скрининга
• Тяжелые системные инфекции, требующие внутривенного введения антибиотиков в течение двух недель до начала AEB071
• Кормящие или беременные

• Женщины детородного возраста или мужчины-партнеры женщин детородного возраста, которые не согласятся использовать высокоэффективный метод контрацепции в течение всего периода исследования и в течение как минимум 5 терминальных периодов полувыведения AEB071 (примерно 36 часов) после последняя доза исследуемого препарата; К высокоэффективным методам контрацепции относятся:

  • Полное воздержание или
  • Мужская или женская стерилизация или

  • Комбинация любых двух из следующих (a+b или a+c или b+c):

    • а. Использование пероральных, инъекционных или имплантированных гормональных методов контрацепции.
    • б. Установка внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочной системы (ВМС)
    • в. Барьерные методы контрацепции: презерватив или окклюзионный колпачок (диафрагма или цервикальный/сводчатый колпачок) со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/вагинальным суппозиторием. спонтанная) аменорея с соответствующим клиническим профилем (например, соответствующий возрасту, наличие вазомоторных симптомов в анамнезе) или хирургическая двусторонняя овариэктомия (с гистерэктомией или без нее) или перевязка маточных труб не менее шести недель назад; в случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов, она считается неспособной к деторождению
• Любое другое опасное для жизни заболевание или состояние здоровья, которое, по мнению исследователя, может поставить под угрозу безопасность пациента или помешать анализу конечных точек исследования.