Sotrastaurinacetat til behandling af patienter med recidiverende eller refraktær kronisk lymfatisk leukæmi, lille lymfatisk leukæmi, prolymfocytisk leukæmi eller Richters transformation

Inklusionskriterier:

• Verdenssundhedsorganisationen (WHO)/Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2
• Forventet levetid >= 2 måneder

• Passende histologisk diagnose (a) eller (b):

  • (a) Histologisk dokumenteret diagnose af mellem- eller højrisiko CLL/SLL, B-PLL og RT som følge af CLL/SLL i henhold til retningslinjerne fra 2008, der opfylder kriterierne for aktiv sygdom, der kræver behandling:

    • Tegn på marvsvigt som manifesteret ved udvikling eller forværring af anæmi eller trombocytopeni (ikke tilskrives autoimmun hæmolytisk anæmi eller trombocytopeni)
    • Massiv (>= 6 cm under costal marginen), progressiv eller symptomatisk splenomegali
    • Massive noder (>= 10 cm) eller progressiv eller symptomatisk lymfadenopati
    • Autoimmun anæmi og/eller trombocytopeni, der reagerer dårligt på standardbehandling

    • Konstitutionelle symptomer, herunder et af følgende:

      • Utilsigtet vægttab på 10 % eller mere inden for 6 måneder.
      • Betydelig træthedsbegrænsende aktivitet
      • Feber >= 100,5 grader F i 2 uger eller mere uden tegn på infektion
      • Nattesved > 1 måned uden tegn på infektion
    • Behov for cytoreduktion forud for stamcelletransplantation
  • (b) Patologisk dokumenteret MCL [defineret som enten t(11;14) eller overekspression af cyclin D1] for MCL-pilotstudiet
• Tilbagefald efter eller refraktær over for mindst én tidligere behandling
• Vilje til at gennemgå alle undersøgelsesrelaterede evalueringer og procedurer
• Evne til at forstå og vilje til at udføre et skriftligt informeret samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Forudgående terapi som følger:

  • Større operation inden for 2 uger
  • Kortikosteroider større end 20 mg/dag prednison (eller tilsvarende) inden for 2 uger, medmindre de anvendes ved inhalation eller topikal vej, eller medmindre det er nødvendigt til præmedicinering før joderet kontrastfarve eller til autoimmun hæmolytisk anæmi
  • Cytotoksisk kemoterapi eller biologisk behandling inden for 4 uger, undtagen BCR-kinasehæmmere, for hvilke der ikke er behov for udvaskning, eller
  • Nitrosoureas inden for 6 uger efter den planlagte første dosis af undersøgelseslægemidlet
• Manglende gendannelse af toksicitet fra tidligere kemo- eller strålebehandling til grad 1
• Kendt aktiv leukæmi eller lymfom i centralnervesystemet (CNS), der kræver behandling
• Utilstrækkelig knoglemarvsfunktion/hæmatopoietisk reserve, undtagen i tilfælde af dokumenteret knoglemarvspåvirkning: absolut neutrofiltal (ANC) < 1 x 10^9/L
• Utilstrækkelig knoglemarvsfunktion/hæmatopoietisk reserve, undtagen i tilfælde af dokumenteret knoglemarvspåvirkning: blodplader < 30 x 10^9/L
• Total bilirubin i serum > 2 x ULN (øvre grænse for normal)
• Aspartataminotransferase (AST) eller alaninaminotransferase (ALT) > 2,5 x ULN eller > 5 x ULN, hvis CLL/lymfom er til stede i leveren
• Estimeret glomerulær filtrationshastighed (GFR) < 30 ml/min
• Patienter, der modtager behandling med medicin, der vides at være stærke inducere eller hæmmere af cytokrom P450, familie 3, underfamilie A, polypeptid 4/5 (CYP3A4/5) og CYP3A4/5 substrater med QT-forlængelserisiko, som ikke kan seponeres før studieadgang

• Klinisk signifikante hjertesygdomme, herunder nogen af ​​følgende:

  • Anamnese eller tilstedeværelse af ventrikulær takyarytmi
  • Tilstedeværelse af ustabil/ukontrolleret atrieflimren (med ventrikulær frekvens > 100 slag pr. minut [bpm]); patienter med stabil atrieflimren er berettigede, forudsat at de ikke opfylder nogen af ​​de andre eksklusionskriterier
  • Angina pectoris eller akut myokardieinfarkt inden for 3 måneder efter start af studielægemidlet
  • New York Heart Association (NYHA) funktionel klasse III eller IV hjertesvigt
  • Labil eller ukontrolleret hypertension
• Anamnese med en anden malignitet, der begrænser overlevelsen til mindre end 2 år i investigators skøn; basal- og pladecellekræft i huden eller pladecellekræft i livmoderhalsen in situ, som blev fuldstændigt resekeret eller på anden måde helbredt, eller lokaliseret prostatacancer (Gleason < 5) er berettiget
• Gastrointestinal dysfunktion, herunder motilitets- eller malabsorptionssyndromer eller inflammatorisk tarmsygdom, som kan begrænse absorptionen af ​​AEB071
• Kendt human immundefekt virus (HIV) positivitet eller aktiv hepatitis B eller C infektion med påviselig viral nukleinsyre i blodet; testning for disse vira er ikke en påkrævet del af screeningen
• Alvorlige systemiske infektioner, der kræver intravenøs antibiotika inden for de to uger før påbegyndelse af AEB071
• Ammende eller gravid

• Kvinder i den fødedygtige alder eller mandlige partnere til kvinder i den fødedygtige alder, som ikke vil acceptere at bruge højeffektiv prævention gennem hele undersøgelsesperioden og i minimum 5 terminale halveringstider af AEB071 (ca. 36 timer) efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet; højeffektive præventionsmetoder omfatter:

  • Total afholdenhed el
  • Mandlig eller kvindelig sterilisation eller

  • Kombination af to af følgende (a+b eller a+c eller b+c):

    • en. Brug af orale, injicerede eller implanterede hormonelle præventionsmetoder
    • b. Placering af en intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS)
    • c. Barrierepræventionsmetoder: kondom eller okklusiv hætte (membran eller cervikal/hvælvingshætter) med sæddræbende skum/gel/film/creme/vaginal stikpille Kvinder betragtes som postmenopausale og ikke i den fødedygtige alder, hvis de har haft 12 måneders naturlig ( spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f.eks. aldersegnet, anamnese med vasomotoriske symptomer) eller har haft kirurgisk bilateral oophorektomi (med eller uden hysterektomi) eller tubal ligering for mindst seks uger siden; i tilfælde af oophorektomi alene, anses kvinden kun for ikke at være i den fødedygtige alder, når kvindens reproduktive status er blevet bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet
• Enhver anden livstruende sygdom eller medicinsk tilstand, som efter investigatorens mening kan kompromittere patientens sikkerhed eller forstyrre analysen af ​​undersøgelsens endepunkter