Acetato di sotrastaurina nel trattamento di pazienti con leucemia linfocitica cronica recidivante o refrattaria, piccola leucemia linfocitica, leucemia prolinfocitica o trasformazione di Richter

Criterio di inclusione:

• Performance status dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS)/Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Aspettativa di vita >= 2 mesi

• Diagnosi istologica appropriata (a) o (b):

  • (a) Diagnosi istologicamente documentata di CLL/SLL a rischio intermedio o alto, B-PLL e RT derivanti da CLL/SLL secondo le linee guida del 2008, che soddisfano i criteri per la malattia attiva che richiede un trattamento:

    • Evidenza di insufficienza midollare come manifestata dallo sviluppo o dal peggioramento di anemia o trombocitopenia (non attribuibile ad anemia emolitica autoimmune o trombocitopenia)
    • Splenomegalia massiccia (>= 6 cm sotto il margine costale), progressiva o sintomatica
    • Nodi massicci (>= 10 cm) o linfoadenopatia progressiva o sintomatica
    • Anemia autoimmune e/o trombocitopenia scarsamente responsiva alla terapia standard

    • Sintomi costituzionali tra cui uno dei seguenti:

      • Perdita di peso non intenzionale del 10% o più entro 6 mesi.
      • Attività significativa di limitazione della fatica
      • Febbre >= 100,5 gradi F per 2 settimane o più senza evidenza di infezione
      • Sudorazioni notturne > 1 mese senza evidenza di infezione
    • Necessità di citoriduzione prima del trapianto di cellule staminali
  • (b) MCL patologicamente documentato [definito come t(11;14) o sovraespressione di ciclina D1] per lo studio pilota MCL
• Recidivato dopo o refrattario ad almeno una precedente terapia
• Disponibilità a sottoporsi a tutte le valutazioni e procedure relative allo studio
• Capacità di comprensione e disponibilità a sottoscrivere un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Terapia precedente come segue:

  • Intervento chirurgico maggiore entro 2 settimane
  • Corticosteroidi superiori a 20 mg/die di prednisone (o equivalente) entro 2 settimane a meno che non vengano utilizzati per via inalatoria o topica, o a meno che non sia necessario per la premedicazione prima del mezzo di contrasto iodato o per l'anemia emolitica autoimmune
  • Chemioterapia citotossica o terapia biologica entro 4 settimane, ad eccezione degli inibitori della chinasi BCR per i quali non è richiesto il lavaggio, o
  • Nitrosourea entro le 6 settimane dalla prima dose pianificata del farmaco in studio
• Mancato recupero della tossicità da precedente chemio o radioterapia al grado 1
• Leucemia attiva nota o linfoma del sistema nervoso centrale (SNC) che richiedono terapia
• Funzione inadeguata del midollo osseo/riserva ematopoietica, tranne nel caso di interessamento documentato del midollo osseo: conta assoluta dei neutrofili (ANC) < 1 x 10^9/L
• Funzione inadeguata del midollo osseo/riserva ematopoietica, tranne in caso di interessamento documentato del midollo osseo: piastrine < 30 x 10^9/L
• Bilirubina totale sierica > 2 x ULN (limite superiore della norma)
• Aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) > 2,5 x ULN, o > 5 x ULN se CLL/linfoma è presente nel fegato
• Velocità di filtrazione glomerulare stimata (GFR) < 30 mL/min
• Pazienti in trattamento con farmaci noti per essere forti induttori o inibitori del citocromo P450, famiglia 3, sottofamiglia A, polipeptide 4/5 (CYP3A4/5) e substrati del CYP3A4/5 con rischio di prolungamento dell'intervallo QT che non possono essere interrotti prima della ingresso studio

• Malattie cardiache clinicamente significative, inclusa una delle seguenti:

  • Storia o presenza di tachiaritmia ventricolare
  • Presenza di fibrillazione atriale instabile/non controllata (con frequenza ventricolare > 100 battiti al minuto [bpm]); i pazienti con fibrillazione atriale stabile sono ammissibili a condizione che non soddisfino nessuno degli altri criteri di esclusione
  • Angina pectoris o infarto miocardico acuto entro 3 mesi dall'inizio del farmaco oggetto dello studio
  • Insufficienza cardiaca di classe funzionale III o IV della New York Heart Association (NYHA).
  • Ipertensione labile o incontrollata
• Storia di un altro tumore maligno che limita la sopravvivenza a meno di 2 anni nella stima dello sperimentatore; tumori a cellule basali e squamose della pelle, o carcinoma a cellule squamose della cervice in situ, che sono stati completamente resecati o curati in altro modo, o carcinoma prostatico localizzato (Gleason < 5) sono ammissibili
• Disfunzione gastrointestinale, incluse sindromi di motilità o malassorbimento o malattie infiammatorie intestinali che potrebbero limitare l'assorbimento di AEB071
• Positività nota al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o infezione attiva da epatite B o C con acido nucleico virale rilevabile nel sangue; il test per questi virus non è una parte richiesta dello screening
• Gravi infezioni sistemiche che richiedono antibiotici per via endovenosa nelle due settimane precedenti l'inizio dell'AEB071
• Allattamento o gravidanza

• Donne in età fertile o partner maschi di donne in età fertile che non accetteranno di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace durante l'intero periodo di studio e per un minimo di 5 emivite terminali di AEB071 (circa 36 ore) dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio; metodi contraccettivi altamente efficaci includono:

  • Astinenza totale o
  • Sterilizzazione maschile o femminile o

  • Combinazione di due qualsiasi dei seguenti elementi (a+b o a+c o b+c):

    • UN. Uso di metodi contraccettivi ormonali orali, iniettati o impiantati
    • B. Posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS)
    • C. Metodi contraccettivi di barriera: preservativo o cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta vaginale spermicida Le donne sono considerate in post-menopausa e non in età fertile se hanno avuto 12 mesi di gravidanza naturale ( spontanea) amenorrea con un profilo clinico appropriato (ad es. età appropriata, anamnesi di sintomi vasomotori) o hanno subito ovariectomia bilaterale chirurgica (con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane fa; nel caso della sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up, la donna è considerata non potenzialmente fertile
• Qualsiasi altra malattia o condizione medica potenzialmente letale che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe compromettere la sicurezza del paziente o interferire con l'analisi degli endpoint dello studio