伊立替康和西妥昔单抗联合或不联合贝伐珠单抗治疗无法通过手术切除的 RAS 野生型局部晚期或转移性结直肠癌患者
2022年1月27日 更新者：Academic and Community Cancer Research United
BOND-3：伊立替康、西妥昔单抗和贝伐珠单抗与伊立替康、西妥昔单抗和安慰剂在 RAS 野生型、伊立替康难治性转移性结直肠癌中的随机、双盲、安慰剂对照 II 期试验
这项随机的 II 期试验研究了伊立替康和西妥昔单抗联合或不联合贝伐珠单抗治疗 RAS 野生型结直肠癌患者的效果如何，这些患者已经扩散到身体的其他部位（局部晚期/转移性）并且无法通过手术切除。
伊立替康可以通过阻断细胞生长所需的一些酶来阻止肿瘤细胞的生长。
使用单克隆抗体（例如西妥昔单抗和贝伐珠单抗）的免疫疗法可以帮助身体的免疫系统攻击癌症，并可能干扰肿瘤细胞生长和扩散的能力。
给予伊立替康和西妥昔单抗联合或不联合贝伐珠单抗可能对治疗结直肠癌患者有效。
研究概览
地位
完全的
详细说明
主要目标：
I. 评估和比较接受伊立替康、西妥昔单抗和贝伐珠单抗治疗的患者与接受伊立替康、西妥昔单抗和安慰剂治疗的患者在 RAS 野生型、伊立替康难治性转移性结直肠癌患者人群中的无进展生存期 (PFS)（ mCRC）之前在至少一种先前的线治疗中也接受过贝伐珠单抗。
次要目标：
I. 评估该人群中拟议治疗的不良事件 (AE) 概况和安全性。
二。 评估和比较该人群中治疗组之间的总生存期 (OS)。
三、 评估和比较该人群中治疗组之间的疾病控制率 (DCR)。
四、 评估和比较该人群中治疗组之间的总体反应率 (ORR)。
V. 评估和比较该人群中治疗组之间的反应持续时间。
六。 评估和比较该人群中治疗组之间治疗失败的时间。
七。 评估该人群中治疗组之间治疗药物的相对剂量强度。
相关目标：
I. 确定方案治疗期间连续收集的循环无细胞脱氧核糖核酸 (DNA) (cfDNA) 中预先指定基因突变的基因型浓度变化。
二。探索治疗前突变状态、种系单核苷酸多态性 (SNP) 和基因表达特征对西妥昔单抗敏感性和耐药性的预测价值。
三、探索突变状态和基因表达特征的动态变化对西妥昔单抗敏感性和耐药性的预测价值。
大纲：患者被随机分配到 2 组中的 1 组。
ARM I：患者在第 1 天接受西妥昔单抗静脉注射 (IV) 超过 90-120 分钟，贝伐珠单抗静脉注射超过 30-90 分钟，伊立替康静脉注射超过 90 分钟。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 14 天重复一次周期。
ARM II：患者在第 1 天接受超过 90-120 分钟的西妥昔单抗静脉注射、超过 30-90 分钟的安慰剂静脉注射和超过 90 分钟的伊立替康静脉注射。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 14 天重复一次周期。
完成研究治疗后，对患者进行长达 2 年的随访。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
36
阶段
- 阶段2
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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Arizona
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Scottsdale、Arizona、美国、85259
- Mayo Clinic in Arizona
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Idaho
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Boise、Idaho、美国、83712
- Saint Luke's Mountain States Tumor Institute
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Iowa
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Sioux City、Iowa、美国、51101
- Siouxland Regional Cancer Center
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Kansas
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Wichita、Kansas、美国、67214
- Cancer Center of Kansas - Wichita
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Louisiana
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New Orleans、Louisiana、美国、70121
- Ochsner Medical Center Jefferson
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Massachusetts
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Boston、Massachusetts、美国、02215
- Dana-Farber Cancer Institute
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Michigan
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Ann Arbor、Michigan、美国、48106
- Michigan Cancer Research Consortium NCORP
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Minnesota
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Rochester、Minnesota、美国、55905
- Mayo Clinic
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Missouri
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Saint Joseph、Missouri、美国、64507
- Heartland Regional Medical Center
-
Saint Louis、Missouri、美国、63131
- Missouri Baptist Medical Center
-
-
New Hampshire
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Hooksett、New Hampshire、美国、03106
- New Hampshire Oncology Hematology PA-Hooksett
-
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New York
-
Syracuse、New York、美国、13210
- State University of New York Upstate Medical University
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Wisconsin
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Green Bay、Wisconsin、美国、54301
- Saint Vincent Regional Cancer Center CCOP
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 及以上 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
纳入标准：
- 组织学证实为腺癌的转移性或局部晚期（不可切除）结直肠癌
- 可测量的疾病
- RAS 野生型肿瘤；注意：不需要肿瘤中 EGFR 表达的证据
- 先前至少一种含氟嘧啶和伊立替康的转移性疾病化疗方案失败；注：既往失败定义为接受治疗期间或末次伊立替康给药后 6 周内疾病进展；该评估的失败被定义为可测量或可评估的病变的任何扩大或任何新病变的发展；单独升高的肿瘤标志物不足以定义失败；患者可以在任何先前的治疗线中接受过伊立替康
- 在转移性疾病的至少一种既往治疗中使用贝伐珠单抗治疗
- 血清或尿液妊娠试验阴性 =< 注册前 7 天，仅适用于有生育能力的女性
- 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 (PS)：0 或 1
- 总血清胆红素 =< 机构正常上限 (ULN) 获得 =< 随机分组前 14 天
- 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1500/mm^3 随机分组前 =<14 天
- 血小板计数 >= 100,000/mm^3 获得 =< 随机化前 14 天
- 血红蛋白 >= 9.0 g/dL（血红蛋白可通过输血支持）在随机分组前 =<14 天获得
- 丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 和天冬氨酸氨基转移酶 (AST) =< 2.5 x ULN（=< 5 x ULN，对于癌症肝受累的受试者）在随机分组前 =<14 天获得
- 肌酐在机构正常范围内或肌酐清除率 >= 60 mL/min/1.73 m^2 对于肌酐水平高于机构正常值的患者在随机分组前 =<14 天获得
尿蛋白 =< 1+ 获得 =< 随机化前 14 天
- 被发现有 >= 2+ 蛋白尿的患者必须有现场尿蛋白：肌酐比值 (UPCR) < 1.0
部分凝血活酶时间 (PTT) =< 1 x 机构 ULN 和国际标准化比值 (INR) =< 1.5，除非参与者在随机分组前接受全剂量抗凝治疗 =<14 天；如果满足以下标准，则接受全剂量抗凝治疗的患者符合条件：
- 患者在服用稳定剂量的华法林或其他抗凝剂后 INR 在范围内（通常为 2-3）=< 14 天或服用稳定剂量的低分子肝素
- 患者没有活动性出血或具有高出血风险的病理状况（即肿瘤累及大血管或已知静脉曲张）
- 接受抗血小板药物治疗的患者符合条件；此外，每天服用预防性阿司匹林或抗凝治疗房颤的患者也符合条件
- 预期寿命 > 3 个月
- 提供知情的书面同意
- 愿意为强制性相关和研究目的提供血液样本
- 愿意为强制银行目的提供组织和血液样本
- 在随机分组前 >= 4 周内完成的任何大手术或开放式活检
- 在随机分组前 >= 1 周完成的任何小手术或核心活检，并且患者必须已从手术中完全康复；注意：插入血管通路装置不被视为大手术或小手术
排除标准：
- KRAS 或 NRAS 外显子 2、3 或 4 中存在 RAS 突变（排除 KRAS 和/或 NRAS 外显子 2、3 或 4 突变的患者）
- 既往接受西妥昔单抗或帕尼单抗治疗
- 尽管剂量减少，但之前对伊立替康和/或贝伐珠单抗不耐受
- 已知或疑似脑或中枢神经系统 (CNS) 转移，或癌性脑膜炎
- 活动性、不受控制的感染，包括乙型肝炎、丙型肝炎
- 并发抗癌治疗，包括化疗药物、靶向药物或本方案中未另行规定的生物制剂
- 随机分组前抗癌治疗 =< 14 天
- > 25% 的骨髓事先放疗；注意：标准直肠癌化放疗不会将受试者排除在研究方案之外
- 放疗 =< 随机分组前 2 周
以下任何一项：
- 孕妇
- 哺乳期妇女
- 不愿采取适当避孕措施的育龄男性或女性
- 共病的全身性疾病或其他严重的并发疾病、任何精神或成瘾性疾病的病史，或实验室异常，根据研究者的判断，这将使患者不适合参加本研究或严重干扰适当的评估规定方案的安全性和毒性
- 已知为人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性的患者
- 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常、有症状的肺纤维化或间质性肺炎，或研究者认为可能的精神疾病/社会状况增加与研究参与或研究治疗相关的风险，或可能干扰研究的进行或研究结果的解释
- 接受任何其他被视为治疗原发性肿瘤的研究药物
- 其他活动性恶性肿瘤 =< 注册前 3 年；例外情况：非黑色素瘤皮肤癌、没有前列腺癌证据的前列腺上皮内瘤变、一侧乳房原位小叶癌或已治疗的宫颈原位癌
- 患者正在接受其他癌症特定治疗的既往恶性肿瘤病史
- 与伊立替康、西妥昔单抗和/或贝伐珠单抗具有相似化学或生物成分的化合物引起的过敏反应史导致停用这些药物
- 出血事件的重要历史或预先存在的出血素质 =< 6 个月的随机化（除非出血源已被切除）
- 胃肠道穿孔史 =< 随机分组前 12 个月
- 易患结肠或小肠疾病，其中症状不受控制，如未进行结肠造口术或回肠造口术的受试者每天 > 3 次稀便的基线模式所示；接受结肠造口术或回肠造口术的受试者可由研究者酌情决定入组
- 动脉血栓事件 =< 随机分组前 6 个月；注意：这包括短暂性脑缺血发作 (TIA)、脑血管意外 (CVA)、不稳定型心绞痛或过去 6 个月内需要手术或药物干预的心绞痛，或心肌梗塞 (MI)
- 具有临床意义的外周动脉疾病（例如，< 1 阻滞的跛行）或任何其他动脉血栓形成事件
- 严重或未愈合的伤口、溃疡或骨折
- 即使接受抗高血压治疗，高血压病史仍未得到很好控制 (>= 160/90)
- 吉尔伯特综合征的证据或 UGT1A1*28 等位基因的已知纯合性（不需要特殊筛选）
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：双倍的
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：第一组（西妥昔单抗、贝伐珠单抗、伊立替康）
患者在第 1 天接受超过 90-120 分钟的西妥昔单抗静脉注射、超过 30-90 分钟的贝伐珠单抗静脉注射和超过 90 分钟的伊立替康静脉注射。
在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 14 天重复一次周期。
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相关研究
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其他名称：
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鉴于IV
其他名称：
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有源比较器：第二组（西妥昔单抗、安慰剂、伊立替康）
患者在第 1 天接受超过 90-120 分钟的西妥昔单抗静脉注射、超过 30-90 分钟的安慰剂静脉注射和超过 90 分钟的伊立替康静脉注射。
在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 14 天重复一次周期。
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相关研究
鉴于IV
鉴于IV
其他名称：
鉴于IV
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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无进展生存期 (PFS)
大体时间：从随机化日期到第一次记录到疾病进展或因任何原因死亡的日期，以先发生者为准，评估长达 24 个月
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将使用 Kaplan-Meier 方法估计各组的 PFS 分布。
具有置信区间的治疗组的中值将基于Kaplan-Meier曲线进行估计。
具有置信区间的风险比 (HR) 将根据分层 Cox 模型（按分层因素水平分层）进行估计，不考虑和调整基线临床/病理因素。
进展 (PD) 是根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 版定义的。
PD：任何新病变或从最低点增加 ≥ 50% 的先前受累部位）。
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从随机化日期到第一次记录到疾病进展或因任何原因死亡的日期，以先发生者为准，评估长达 24 个月
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6 个月和 12 个月的无进展生存 (PFS) 率
大体时间：从随机化日期到第一次记录到疾病进展或因任何原因死亡的日期，以先发生者为准，评估长达 24 个月
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将使用 Kaplan-Meier 方法估计各组的 PFS 分布。
将根据 Kaplan-Meier 曲线估计治疗组的 6 个月和 12 个月 PFS 率以及置信区间。
具有置信区间的风险比 (HR) 将根据分层 Cox 模型（按分层因素水平分层）进行估计，不考虑和调整基线临床/病理因素。
进展 (PD) 是根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 版定义的。
PD：任何新病变或从最低点增加 ≥ 50% 的先前受累部位）。
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从随机化日期到第一次记录到疾病进展或因任何原因死亡的日期，以先发生者为准，评估长达 24 个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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缓解持续时间 (DOR)
大体时间：从第一次肿瘤评估的反应状态为 CR 或 PR 的日期到第一个记录的进展性疾病的日期，评估长达 12 个月
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将使用 Kaplan-Meier 方法估计治疗组的 DOR 分布。
六个月和 12 个月的持久反应（即
维持 CR 或 PR 而无进展性疾病 [PD]）的治疗组比率和置信区间将基于 Kaplan-Meier 曲线进行估计。
具有置信区间的 HR 将根据分层 Cox 模型（按分层因素水平分层）进行估计，不考虑和调整基线临床/病理因素。CR：所有疾病证据消失，PR：可测量疾病消退，无新部位，PD：任何新病变或从最低点增加 ≥ 50% 的先前受累部位
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从第一次肿瘤评估的反应状态为 CR 或 PR 的日期到第一个记录的进展性疾病的日期，评估长达 12 个月
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经历过至少一次 3 级或更高级别不良事件的参与者人数
大体时间：从最后一剂研究治疗药算起最多 30 天
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经历过至少一次 3 级或更高级别不良事件的参与者人数，这些不良事件由美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准 4.0 版评估。
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从最后一剂研究治疗药算起最多 30 天
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总生存期（OS）
大体时间：从随机分组到因任何原因死亡的日期，评估长达 24 个月
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将使用 Kaplan-Meier 方法估计按组划分的 OS 分布。
将基于 Kaplan-Meier 曲线估计具有置信区间的治疗组的中位 OS。
具有置信区间的 HR 将根据分层 Cox 模型（按分层因素水平分层）进行估计，不考虑和调整基线临床/病理因素。
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从随机分组到因任何原因死亡的日期，评估长达 24 个月
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12 个月、18 个月和 24 个月的总生存 (OS) 率
大体时间：从随机分组到因任何原因死亡的日期，评估长达 24 个月
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将使用 Kaplan-Meier 方法估计按组划分的 OS 分布。
将基于 Kaplan-Meier 曲线估计具有置信区间的治疗组的 12、18 和 24 个月存活率。
具有置信区间的 HR 将根据分层 Cox 模型（按分层因素水平分层）进行估计，不考虑和调整基线临床/病理因素。
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从随机分组到因任何原因死亡的日期，评估长达 24 个月
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疾病控制率（DCR）
大体时间：长达 2 年
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疾病控制定义为在定义的时间窗口内维持完全反应（CR）或部分反应（PR）或稳定疾病（SD）作为肿瘤评估结果。
DCR（百分比）定义为疾病控制成功的患者人数除以分析人群中的患者总数再乘以 100，不包括在任何治疗开始前拒绝治疗的患者。
CR：所有疾病证据消失，PR：可测量疾病消退且无新部位，PD：任何新病变或先前受累部位从最低点增加 ≥ 50%，SD：既没有足够的收缩符合 PR，也没有足够的以 MSD 为参考，增加以符合 PD 的资格
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长达 2 年
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总缓解率 (ORR)
大体时间：长达 2 年
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响应率（百分比）是最佳响应为完全响应 (CR) 或部分响应 (PR) 的参与者的百分比，如 RECIST 1.1 标准所定义。
成功百分比将通过 100 乘以成功次数除以可评估患者总数来估算。
响应率（包括完全响应和部分响应）将使用 Fisher 精确检验进行测试。
CR：所有疾病证据消失，PR：可测量疾病消退且无新部位
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长达 2 年
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6 个月时治疗失败的参与者百分比
大体时间：6个月评估
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TTF 定义为从随机分组日期到因 PD、死亡或严重 AE 停止治疗日期的时间。
治疗组的 TTF 分布将使用 Kaplan-Meier 方法进行估计。
治疗组的六个月无事件率和置信区间将基于 Kaplan-Meier 曲线进行估计。
具有置信区间的 HR 将根据分层 Cox 模型（按分层因素水平分层）进行估计，不考虑和调整基线临床/病理因素。
PD：任何新病变或从最低点增加 ≥ 50% 的先前受累部位
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6个月评估
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相对剂量强度 (RDI)
大体时间：长达 2 年
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RDI 定义为患者实际接受的方案治疗总剂量（即每个周期实际接受剂量的总和）除以总计划剂量（即每个周期计划剂量水平的总和）再乘以 100。
将计算伊立替康和西妥昔单抗的单独 RDI。
药剂特异性 RDI 将通过中位数、最小值和最大值进行总结，所有这些都将通过 Wilcoxon 秩和检验在两个治疗组之间进行比较。
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长达 2 年
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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循环无细胞脱氧核糖核酸 (DNA) (cfDNA) 中预定基因突变的基因型浓度变化
大体时间：长达 2 年的基线
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将估计每个预先指定的基因突变浓度的平均和中值变化，并提供相应的 95% 置信区间。
Cox 比例风险模型将用于探索治疗前突变状态对西妥昔单抗敏感性和耐药性的预测价值，使用 PFS 和 OS 作为结果变量。
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长达 2 年的基线
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患者接受西妥昔单抗治疗时突变浓度的动态变化
大体时间：长达 2 年的基线
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散点图和箱线图将用于说明这种变化。
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长达 2 年的基线
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 首席研究员：Kimmie Ng、Academic and Community Cancer Research United
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2014年12月12日
初级完成 (实际的)
2019年3月20日
研究完成 (实际的)
2019年9月27日
研究注册日期
首次提交
2014年11月13日
首先提交符合 QC 标准的
2014年11月14日
首次发布 (估计)
2014年11月17日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2022年1月31日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2022年1月27日
最后验证
2019年8月1日
更多信息
与本研究相关的术语
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其他研究编号
- RU021302I (其他标识符：Academic and Community Cancer Research United)
- P30CA015083 (美国 NIH 拨款/合同)
- NCI-2016-02063 (注册表标识符：CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
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