Irinotekan a cetuximab s nebo bez bevacizumabu při léčbě pacientů s RAS divokého typu lokálně pokročilého nebo metastatického kolorektálního karcinomu, který nelze odstranit chirurgicky

Kritéria pro zařazení:

• Metastatický nebo lokálně pokročilý (neresekovatelný) kolorektální karcinom s histologickým potvrzením adenokarcinomu
• Měřitelná nemoc
• nádor divokého typu RAS; Poznámka: důkaz exprese EGFR v nádoru není vyžadován
• Předchozí selhání alespoň jednoho chemoterapeutického režimu obsahujícího fluoropyrimidin a irinotekan pro metastatické onemocnění; Poznámka: předchozí selhání je definováno jako progrese onemocnění během léčby nebo do 6 týdnů po poslední dávce irinotekanu; selhání tohoto hodnocení je definováno jako jakékoli zvětšení měřitelné nebo hodnotitelné léze (lézí) nebo rozvoj jakékoli nové léze; samotný stoupající nádorový marker nestačí k definování selhání; pacienti mohli dostávat irinotekan v jakékoli předchozí linii terapie
• Léčba bevacizumabem v alespoň jedné předchozí linii léčby metastatického onemocnění
• Negativní těhotenský test v séru nebo moči proveden =< 7 dní před registrací, pouze pro ženy ve fertilním věku
• Stav výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): 0 nebo 1
• Celkový sérový bilirubin =< získaný ústavní horní limit normálu (ULN) =<14 dní před randomizací
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1500/mm^3 získaný =<14 dní před randomizací
• Počet krevních destiček >= 100 000/mm^3 získaný =<14 dní před randomizací
• Hemoglobin >= 9,0 g/dl (hemoglobin může být podpořen transfuzí) získaný =<14 dní před randomizací
• Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN pro subjekty s jaterním postižením jejich rakoviny) získané =<14 dní před randomizací
• Kreatinin v rámci ústavních limitů normální NEBO clearance kreatininu >= 60 ml/min/1,73 m^2 pro pacienty s hladinami kreatininu nad ústavní normou získanou =<14 dní před randomizací

• Protein v moči =< 1+ získaný =<14 dní před randomizací

  • Pacienti, u kterých bylo zjištěno, že mají proteinurii >= 2+, musí mít poměr protein:kreatinin v moči (UPCR) < 1,0

• Parciální tromboplastinový čas (PTT) =< 1 x ústavní ULN a mezinárodní normalizovaný poměr (INR) =< 1,5, pokud účastník neužíval plnou dávku antikoagulační léčby získané =<14 dní před randomizací; pacienti s plnou dávkou antikoagulace jsou způsobilí, pokud jsou splněna následující kritéria:

  • Pacient má INR v rozmezí (obvykle 2-3) na stabilní dávce warfarinu nebo jiného antikoagulantu =< 14 dnů nebo je na stabilní dávce nízkomolekulárního heparinu
  • Pacient nemá žádné aktivní krvácení nebo patologický stav s vysokým rizikem krvácení (tj. nádor zahrnující velké cévy nebo známé varixy)
  • Pacienti užívající protidestičková činidla jsou způsobilí; kromě toho jsou způsobilí pacienti, kteří denně profylakticky aspirin nebo antikoagulační léčbu fibrilace síní
• Předpokládaná délka života > 3 měsíce
• Poskytněte informovaný písemný souhlas
• Ochota poskytnout vzorky krve pro povinné korelační a výzkumné účely
• Ochota poskytnout vzorky tkání a krve pro povinné bankovní účely
• Jakákoli větší operace nebo otevřená biopsie dokončena >= 4 týdny před randomizací
• Jakákoli menší operace nebo základní biopsie dokončena >= 1 týden před randomizací a pacient se musí plně zotavit z výkonu; Poznámka: Zavedení zařízení pro přístup do cévy není považováno za velký nebo menší chirurgický zákrok

Kritéria vyloučení:

• Přítomnost mutace RAS v exonech 2, 3 nebo 4 KRAS nebo NRAS (pacienti s mutacemi v exonech 2, 3 nebo 4 KRAS a/nebo NRAS jsou vyloučeni)
• Předchozí léčba cetuximabem nebo panitumumabem
• Předchozí nesnášenlivost irinotekanu a/nebo bevacizumabu navzdory snížení dávky
• Známé nebo suspektní metastázy do mozku nebo centrálního nervového systému (CNS) nebo karcinomatózní meningitida
• Aktivní, nekontrolovaná infekce, včetně hepatitidy B, hepatitidy C
• Souběžná protirakovinná terapie, včetně chemoterapeutických látek, cílených látek nebo biologických látek, které nejsou jinak specifikovány v tomto protokolu
• Protinádorová léčba =< 14 dní před randomizací
• předchozí radioterapie na > 25 % kostní dřeně; Poznámka: standardní chemoradiace rakoviny rekta nevyloučí subjekt z protokolu studie
• Radiační terapie = < 2 týdny před randomizací

• Kterákoli z následujících možností:

  • Těhotná žena
  • Kojící ženy
  • Muži nebo ženy ve fertilním věku, kteří nejsou ochotni používat vhodnou antikoncepci
• Komorbidní systémová onemocnění nebo jiná závažná souběžná onemocnění, anamnéza jakékoli psychiatrické nebo návykové poruchy nebo laboratorní abnormality, které by podle úsudku zkoušejícího způsobily, že pacient není vhodný pro vstup do této studie nebo významně narušují řádné posouzení bezpečnost a toxicitu předepsaných režimů
• Pacienti, o kterých je známo, že jsou pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV).
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, symptomatická plicní fibróza nebo intersticiální pneumonitida nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které podle názoru zkoušejícího mohou zvyšují rizika spojená s účastí ve studii nebo léčbou ve studii nebo mohou narušovat provádění studie nebo interpretaci výsledků studie
• Přijímání jakéhokoli jiného zkoumaného činidla, které by bylo považováno za léčbu primárního novotvaru
• Jiná aktivní malignita =< 3 roky před registrací; VÝJIMKY: nemelanomový karcinom kůže, prostatická intraepiteliální neoplazie bez známek karcinomu prostaty, lobulární karcinom in situ v jednom prsu nebo karcinom in situ děložního čípku, který byl léčen
• Předchozí malignita, pro kterou pacient dostává jinou specifickou léčbu rakoviny
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako irinotekan, cetuximab a/nebo bevacizumab, které vedly k přerušení podávání těchto látek
• Významná anamnéza krvácivých příhod nebo již existující krvácivá diatéza =< 6 měsíců randomizace (pokud nebyl resekován zdroj krvácení)
• Anamnéza gastrointestinální perforace = < 12 měsíců před randomizací
• Predisponující poruchy tlustého střeva nebo tenkého střeva, u kterých jsou příznaky nekontrolované, jak je indikováno základním vzorem > 3 řídké stolice denně u subjektů bez kolostomie nebo ileostomie; subjekty s kolostomií nebo ileostomií mohou být zařazeny podle uvážení výzkumníka
• Arteriální trombotické příhody = < 6 měsíců před randomizací; Poznámka: to zahrnuje tranzitorní ischemickou ataku (TIA), cerebrovaskulární příhodu (CVA), nestabilní anginu pectoris nebo anginu pectoris vyžadující chirurgický nebo lékařský zákrok v posledních 6 měsících nebo infarkt myokardu (MI)
• Klinicky významné onemocnění periferních tepen (např. klaudikace s < 1 blokem) nebo jakákoli jiná arteriální trombotická příhoda
• Vážná nebo nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti
• Hypertenze v anamnéze, která není dobře kontrolována (>= 160/90), i když byla v režimu antihypertenzní terapie
• Důkaz Gilbertova syndromu nebo známé homozygotnosti pro alelu UGT1A1*28 (nevyžaduje se speciální screening)