Irinotecan og Cetuximab med eller uten Bevacizumab ved behandling av pasienter med RAS villtype lokalt avansert eller metastatisk kolorektal kreft som ikke kan fjernes ved kirurgi

Inklusjonskriterier:

• Metastatisk eller lokalt avansert (ikke-opererbar) kolorektal kreft med histologisk bekreftelse av adenokarsinom
• Målbar sykdom
• RAS villtype svulst; Merk: bevis på EGFR-uttrykk i svulsten er ikke nødvendig
• Tidligere svikt i minst ett fluoropyrimidin- og irinotekanholdig kjemoterapiregime for metastatisk sykdom; Merk: tidligere svikt er definert som sykdomsprogresjon under behandling eller innen 6 uker etter siste dose irinotekan; svikt i denne vurderingen er definert som enhver forstørrelse av målbare eller målbare lesjoner eller utvikling av nye lesjoner; en stigende tumormarkør alene er ikke tilstrekkelig til å definere svikt; pasienter kan ha fått irinotekan i en hvilken som helst tidligere behandlingslinje
• Behandling med bevacizumab i minst én tidligere behandlingslinje for metastatisk sykdom
• Negativ serum- eller uringraviditetstest utført =< 7 dager før registrering, kun for kvinner i fertil alder
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus (PS): 0 eller 1
• Totalt serumbilirubin =< institusjonell øvre normalgrense (ULN) oppnådd =<14 dager før randomisering
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1500/mm^3 oppnådd =<14 dager før randomisering
• Blodplateantall >= 100 000/mm^3 oppnådd =<14 dager før randomisering
• Hemoglobin >= 9,0 g/dL (hemoglobin kan støttes av transfusjon) oppnådd =<14 dager før randomisering
• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN for personer med leverinvolvering av kreft) oppnådd =<14 dager før randomisering
• Kreatinin innenfor institusjonelle grenser for normal ELLER kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 for pasienter med kreatininnivåer over institusjonell normal oppnådd =<14 dager før randomisering

• Urinprotein =< 1+ oppnådd =<14 dager før randomisering

  • Pasienter som oppdages å ha >= 2+ proteinuri må ha et punkturinprotein:kreatinin-forhold (UPCR) < 1,0

• Partiell tromboplastintid (PTT) =< 1 x institusjonell ULN og internasjonalt normalisert forhold (INR) =< 1,5, med mindre deltakeren er på full dose antikoagulasjonsterapi oppnådd =<14 dager før randomisering; Pasienter på full dose antikoagulasjon er kvalifisert dersom følgende kriterier er oppfylt:

  • Pasienten har en INR i området (vanligvis 2-3) på en stabil dose warfarin eller annen antikoagulant =< 14 dager eller er på en stabil dose lavmolekylært heparin
  • Pasienten har ingen aktiv blødning eller patologisk tilstand som medfører høy risiko for blødning (dvs. svulst som involverer store kar eller kjente varicer)
  • Pasienter som får anti-blodplatemidler er kvalifisert; i tillegg er pasienter som bruker daglig profylaktisk aspirin eller antikoagulasjon for atrieflimmer kvalifisert
• Forventet levealder > 3 måneder
• Gi informert skriftlig samtykke
• Villig til å gi blodprøver for obligatoriske korrelasjons- og forskningsformål
• Villig til å gi vev og blodprøver for obligatoriske bankformål
• Enhver større operasjon eller åpen biopsi fullført >= 4 uker før randomisering
• Enhver mindre operasjon eller kjernebiopsi fullført >= 1 uke før randomisering, og pasienten må ha kommet seg helt etter prosedyren; Merk: innsetting av en vaskulær tilgangsenhet regnes ikke som større eller mindre operasjon

Ekskluderingskriterier:

• Tilstedeværelse av en RAS-mutasjon i ekson 2, 3 eller 4 av KRAS eller NRAS (pasienter med mutasjoner i ekson 2, 3 eller 4 av KRAS og/eller NRAS er ekskludert)
• Tidligere behandling med cetuximab eller panitumumab
• Tidligere intoleranse mot irinotekan og/eller bevacizumab til tross for dosereduksjon
• Kjente eller mistenkte metastaser i hjernen eller sentralnervesystemet (CNS), eller karsinomatøs meningitt
• Aktiv, ukontrollert infeksjon, inkludert hepatitt B, hepatitt C
• Samtidig anti-kreftbehandling, inkludert kjemoterapimidler, målrettede midler eller biologiske midler som ikke er spesifisert på annen måte i denne protokollen
• Anti-kreftbehandling =< 14 dager før randomisering
• Tidligere strålebehandling til > 25 % av benmargen; Merk: standard rektal kreft kjemoradiasjon vil ikke ekskludere emnet fra studieprotokollen
• Strålebehandling =< 2 uker før randomisering

• Noen av følgende:

  • Gravide kvinner
  • Sykepleie kvinner
  • Menn eller kvinner i fertil alder som ikke er villige til å bruke adekvat prevensjon
• Komorbide systemiske sykdommer eller andre alvorlige samtidige sykdommer, historie med psykiatrisk eller vanedannende lidelse, eller laboratorieavvik, som etter utforskerens vurdering ville gjøre pasienten upassende for å delta i denne studien eller vesentlig forstyrre den riktige vurderingen av sikkerhet og toksisitet av de foreskrevne regimene
• Pasienter kjent for å være positive med humant immunsviktvirus (HIV).
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, symptomatisk lungefibrose eller interstitiell pneumonitt, eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som etter utrederens mening kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller studiebehandling, eller kan forstyrre gjennomføringen av studien eller tolkningen av studieresultatene
• Mottar ethvert annet undersøkelsesmiddel som vil bli vurdert som en behandling for den primære neoplasmen
• Annen aktiv malignitet =< 3 år før registrering; UNNTAK: ikke-melanom hudkreft, prostatisk intraepitelial neoplasi uten tegn på prostatakreft, lobulært karsinom in situ i ett bryst eller karsinom-in-situ i livmorhalsen som har blitt behandlet
• Anamnese med tidligere malignitet der pasienten får annen spesifikk behandling for sin kreftsykdom
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som irinotekan, cetuximab og/eller bevacizumab som førte til seponering av disse midlene
• Betydelig anamnese med blødningshendelser eller eksisterende blødningsdiatese =< 6 måneder med randomisering (med mindre blødningskilden er resekert)
• Anamnese med gastrointestinal perforering =< 12 måneder før randomisering
• Predisponerende tykktarms- eller tynntarmsforstyrrelser der symptomene er ukontrollerte som indikert ved baselinemønster på > 3 løs avføring daglig hos personer uten kolostomi eller ileostomi; forsøkspersoner med kolostomi eller ileostomi kan legges inn etter etterforskers skjønn
• Arterielle trombotiske hendelser =< 6 måneder før randomisering; Merk: dette inkluderer forbigående iskemisk angrep (TIA), cerebrovaskulær ulykke (CVA), ustabil angina eller angina som krever kirurgisk eller medisinsk intervensjon de siste 6 månedene, eller hjerteinfarkt (MI)
• Klinisk signifikant perifer arteriesykdom (f.eks. claudicatio med < 1 blokk) eller annen arteriell trombotisk hendelse
• Alvorlig eller ikke-helende sår, sår eller benbrudd
• Anamnese med hypertensjon som ikke er godt kontrollert (>= 160/90) selv om det er på et regime med antihypertensiv terapi
• Bevis på Gilberts syndrom eller kjent homozygositet for UGT1A1*28-allelen (spesiell screening ikke nødvendig)