Irinotecano e cetuximabe com ou sem bevacizumabe no tratamento de pacientes com câncer colorretal RAS tipo selvagem localmente avançado ou metastático que não pode ser removido por cirurgia

Critério de inclusão:

• Câncer colorretal metastático ou localmente avançado (irressecável) com confirmação histológica de adenocarcinoma
• doença mensurável
• tumor RAS de tipo selvagem; Nota: não é necessária evidência de expressão de EGFR no tumor
• Falha prévia de pelo menos um regime quimioterápico contendo fluoropirimidina e irinotecano para doença metastática; Nota: falha anterior é definida como progressão da doença durante o tratamento ou dentro de 6 semanas após a última dose de irinotecano; falha nesta avaliação é definida como qualquer aumento de lesão mensurável ou avaliável ou o desenvolvimento de qualquer nova lesão; um marcador tumoral crescente sozinho não é suficiente para definir a falha; os pacientes podem ter recebido irinotecano em qualquer linha de terapia anterior
• Tratamento com bevacizumabe em pelo menos uma linha anterior de terapia para doença metastática
• Teste de gravidez de soro ou urina negativo feito = < 7 dias antes do registro, apenas para mulheres com potencial para engravidar
• Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): 0 ou 1
• Bilirrubina sérica total =< limite superior institucional do normal (LSN) obtido = <14 dias antes da randomização
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1500/mm^3 obtida =<14 dias antes da randomização
• Contagem de plaquetas >= 100.000/mm^3 obtida =<14 dias antes da randomização
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL (hemoglobina pode ser suportada por transfusão) obtida =<14 dias antes da randomização
• Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) =< 2,5 x LSN (=< 5 x LSN para indivíduos com envolvimento hepático de câncer) obtido =<14 dias antes da randomização
• Creatinina dentro dos limites institucionais de normal OU depuração de creatinina >= 60 mL/min/1,73 m^2 para pacientes com níveis de creatinina acima do normal obtido = <14 dias antes da randomização

• Proteína urinária =< 1+ obtido =<14 dias antes da randomização

  • Pacientes com proteinúria >= 2+ devem apresentar relação proteína:creatinina (UPCR) < 1,0

• Tempo de tromboplastina parcial (PTT) =< 1 x LSN institucional e razão normalizada internacional (INR) =< 1,5, a menos que o participante esteja em terapia de anticoagulação de dose total obtida =<14 dias antes da randomização; pacientes em anticoagulação em dose completa são elegíveis se os seguintes critérios forem atendidos:

  • O paciente tem um INR dentro da faixa (geralmente 2-3) em uma dose estável de varfarina ou outro anticoagulante = < 14 dias ou está em uma dose estável de heparina de baixo peso molecular
  • O paciente não tem sangramento ativo ou condição patológica que acarreta alto risco de sangramento (ou seja, tumor envolvendo grandes vasos ou varizes conhecidas)
  • Os pacientes que recebem agentes antiplaquetários são elegíveis; além disso, pacientes em uso profilático diário de aspirina ou anticoagulação para fibrilação atrial são elegíveis
• Expectativa de vida > 3 meses
• Fornecer consentimento informado por escrito
• Disposto a fornecer amostras de sangue para fins correlatos e de pesquisa obrigatórios
• Disposto a fornecer amostras de tecido e sangue para fins bancários obrigatórios
• Qualquer cirurgia importante ou biópsia aberta concluída >= 4 semanas antes da randomização
• Qualquer pequena cirurgia ou biópsia completa >= 1 semana antes da randomização e o paciente deve ter se recuperado totalmente do procedimento; Observação: a inserção de um dispositivo de acesso vascular não é considerada cirurgia de grande ou pequeno porte

Critério de exclusão:

• Presença de mutação RAS nos exons 2, 3 ou 4 de KRAS ou NRAS (excluem-se pacientes com mutações nos exons 2, 3 ou 4 de KRAS e/ou NRAS)
• Tratamento prévio com cetuximabe ou panitumumabe
• Intolerância prévia ao irinotecano e/ou bevacizumabe, apesar da redução da dose
• Metástases cerebrais ou do sistema nervoso central (SNC) conhecidas ou suspeitas ou meningite carcinomatosa
• Infecção ativa e descontrolada, incluindo hepatite B, hepatite C
• Terapia anticancerígena concomitante, incluindo agentes quimioterápicos, agentes direcionados ou agentes biológicos não especificados neste protocolo
• Terapia anti-câncer = < 14 dias antes da randomização
• Radioterapia prévia em > 25% da medula óssea; Nota: a quimiorradiação padrão para câncer retal não excluirá o sujeito do protocolo do estudo
• Radioterapia = < 2 semanas antes da randomização

• Qualquer um dos seguintes:

  • mulheres grávidas
  • mulheres que amamentam
  • Homens ou mulheres com potencial para engravidar que não desejam empregar métodos contraceptivos adequados
• Doenças sistêmicas comórbidas ou outras doenças concomitantes graves, história de qualquer transtorno psiquiátrico ou viciante ou anormalidade laboratorial que, no julgamento do investigador, tornaria o paciente inadequado para entrar neste estudo ou interferiria significativamente na avaliação adequada de segurança e toxicidade dos regimes prescritos
• Pacientes sabidamente positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV)
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, fibrose pulmonar sintomática ou pneumonite intersticial ou doença psiquiátrica/situações sociais que, na opinião do investigador, podem aumentar os riscos associados à participação no estudo ou tratamento do estudo, ou pode interferir na condução do estudo ou na interpretação dos resultados do estudo
• Receber qualquer outro agente em investigação que possa ser considerado como tratamento para a neoplasia primária
• Outra malignidade ativa =< 3 anos antes do registro; EXCEÇÕES: câncer de pele não melanoma, neoplasia intraepitelial prostática sem evidência de câncer de próstata, carcinoma lobular in situ em uma mama ou carcinoma in situ do colo do útero tratado
• História de malignidade anterior para a qual o paciente está recebendo outro tratamento específico para o câncer
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao irinotecano, cetuximabe e/ou bevacizumabe que levaram à descontinuação desses agentes
• Histórico significativo de eventos hemorrágicos ou diátese hemorrágica pré-existente = < 6 meses de randomização (a menos que a fonte do sangramento tenha sido ressecada)
• História de perfuração gastrointestinal = < 12 meses antes da randomização
• Distúrbios predisponentes do cólon ou do intestino delgado nos quais os sintomas são descontrolados, conforme indicado pelo padrão basal de > 3 evacuações amolecidas diariamente em indivíduos sem colostomia ou ileostomia; indivíduos com colostomia ou ileostomia podem ser inseridos a critério do investigador
• Eventos trombóticos arteriais =< 6 meses antes da randomização; Nota: isso inclui ataque isquêmico transitório (AIT), acidente vascular cerebral (AVC), angina instável ou angina que requer intervenção médica ou cirúrgica nos últimos 6 meses ou infarto do miocárdio (IM)
• Doença arterial periférica clinicamente significativa (por exemplo, claudicação com < 1 bloqueio) ou qualquer outro evento trombótico arterial
• Ferida grave ou que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea
• História de hipertensão não bem controlada (>= 160/90) mesmo em regime de terapia anti-hipertensiva
• Evidência da síndrome de Gilbert ou homozigose conhecida para o alelo UGT1A1*28 (triagem especial não necessária)