Irinotecán y cetuximab con o sin bevacizumab en el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal metastásico o localmente avanzado con RAS de tipo salvaje que no se puede extirpar mediante cirugía

Criterios de inclusión:

• Cáncer colorrectal metastásico o localmente avanzado (irresecable) con confirmación histológica de adenocarcinoma
• enfermedad medible
• tumor RAS de tipo salvaje; Nota: no se requiere evidencia de expresión de EGFR en el tumor
• fracaso previo de al menos un régimen de quimioterapia que contiene fluoropirimidina e irinotecán para la enfermedad metastásica; Nota: el fracaso previo se define como la progresión de la enfermedad durante el tratamiento o dentro de las 6 semanas posteriores a la última dosis de irinotecán; el fracaso de esta evaluación se define como cualquier agrandamiento de la(s) lesión(es) medible(s) o evaluable(s) o el desarrollo de cualquier lesión nueva; un marcador tumoral en aumento por sí solo no es suficiente para definir el fracaso; los pacientes pueden haber recibido irinotecán en cualquier línea de tratamiento anterior
• Tratamiento con bevacizumab en al menos una línea de terapia previa para la enfermedad metastásica
• Prueba de embarazo negativa en suero u orina realizada = < 7 días antes del registro, solo para mujeres en edad fértil
• Estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG): 0 o 1
• Bilirrubina sérica total = < límite superior normal institucional (LSN) obtenido = < 14 días antes de la aleatorización
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500/mm^3 obtenido = <14 días antes de la aleatorización
• Recuento de plaquetas >= 100 000/mm^3 obtenido = <14 días antes de la aleatorización
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL (la hemoglobina puede ser respaldada por transfusión) obtenida = <14 días antes de la aleatorización
• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) = < 2,5 x ULN (= < 5 x ULN para sujetos con compromiso hepático de su cáncer) obtenidas = < 14 días antes de la aleatorización
• Creatinina dentro de los límites institucionales de lo normal O aclaramiento de creatinina >= 60 ml/min/1,73 m^2 para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional obtenidos = <14 días antes de la aleatorización

• Proteína urinaria =< 1+ obtenida =<14 días antes de la aleatorización

  • Los pacientes con proteinuria >= 2+ deben tener una relación proteína:creatinina en orina puntual (UPCR) < 1,0

• tiempo de tromboplastina parcial (PTT) = < 1 x LSN institucional y razón normalizada internacional (INR) = < 1,5, a menos que el participante reciba una terapia anticoagulante de dosis completa obtenida = < 14 días antes de la aleatorización; los pacientes con anticoagulación a dosis completa son elegibles si se cumplen los siguientes criterios:

  • El paciente tiene un INR dentro del rango (generalmente 2-3) con una dosis estable de warfarina u otro anticoagulante = < 14 días o está con una dosis estable de heparina de bajo peso molecular
  • El paciente no tiene sangrado activo o condición patológica que conlleve un alto riesgo de sangrado (es decir, tumor que involucra vasos principales o varices conocidas)
  • Los pacientes que reciben agentes antiplaquetarios son elegibles; además, los pacientes que reciben aspirina profiláctica diaria o anticoagulación para la fibrilación auricular son elegibles
• Esperanza de vida > 3 meses
• Proporcionar consentimiento informado por escrito
• Dispuesto a proporcionar muestras de sangre con fines correlativos y de investigación obligatorios
• Dispuesto a proporcionar muestras de tejido y sangre para fines bancarios obligatorios
• Cualquier cirugía mayor o biopsia abierta completada >= 4 semanas antes de la aleatorización
• Cualquier cirugía menor o biopsia central completada >= 1 semana antes de la aleatorización y el paciente debe haberse recuperado completamente del procedimiento; Nota: la inserción de un dispositivo de acceso vascular no se considera cirugía mayor o menor

Criterio de exclusión:

• Presencia de una mutación RAS en los exones 2, 3 o 4 de KRAS o NRAS (se excluyen los pacientes con mutaciones en los exones 2, 3 o 4 de KRAS y/o NRAS)
• Tratamiento previo con cetuximab o panitumumab
• Intolerancia previa a irinotecan y/o bevacizumab a pesar de reducción de dosis
• Metástasis cerebrales o del sistema nervioso central (SNC) conocidas o sospechadas, o meningitis carcinomatosa
• Infección activa, no controlada, incluyendo hepatitis B, hepatitis C
• Terapia anticancerígena concurrente, incluidos agentes de quimioterapia, agentes dirigidos o agentes biológicos no especificados en este protocolo.
• Terapia contra el cáncer = < 14 días antes de la aleatorización
• Radioterapia previa a > 25% de la médula ósea; Nota: la quimiorradiación estándar para el cáncer de recto no excluirá al sujeto del protocolo del estudio
• Radioterapia =< 2 semanas antes de la aleatorización

• Cualquiera de los siguientes:

  • Mujeres embarazadas
  • Mujeres en lactancia
  • Hombres o mujeres en edad fértil que no están dispuestos a emplear métodos anticonceptivos adecuados
• Enfermedades sistémicas comórbidas u otra enfermedad concurrente grave, antecedentes de cualquier trastorno psiquiátrico o adictivo, o anormalidad de laboratorio que, a juicio del investigador, haría que el paciente no fuera apropiado para participar en este estudio o interferiría significativamente con la evaluación adecuada de seguridad y toxicidad de los regímenes prescritos
• Pacientes que se sabe que son positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, fibrosis pulmonar sintomática o neumonitis intersticial, o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que, en opinión del investigador, pueden aumentar los riesgos asociados con la participación en el estudio o el tratamiento del estudio, o puede interferir con la realización del estudio o la interpretación de los resultados del estudio
• Recibir cualquier otro agente en investigación que se consideraría como un tratamiento para la neoplasia primaria
• Otra malignidad activa = < 3 años antes del registro; EXCEPCIONES: cáncer de piel no melanoma, neoplasia intraepitelial prostática sin evidencia de cáncer de próstata, carcinoma lobulillar in situ en una mama o carcinoma in situ del cuello uterino que ha sido tratado
• Antecedentes de neoplasias malignas previas por las cuales el paciente está recibiendo otro tratamiento específico para su cáncer
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a irinotecan, cetuximab y/o bevacizumab que llevaron a la interrupción de esos agentes
• Antecedentes significativos de episodios hemorrágicos o diátesis hemorrágica preexistente = < 6 meses desde la aleatorización (a menos que se haya resecado el origen del sangrado)
• Antecedentes de perforación gastrointestinal = < 12 meses antes de la aleatorización
• Trastornos predisponentes del colon o del intestino delgado en los que los síntomas no están controlados según lo indica el patrón inicial de > 3 deposiciones blandas al día en sujetos sin colostomía o ileostomía; los sujetos con una colostomía o ileostomía pueden ingresarse a discreción del investigador
• Eventos trombóticos arteriales = < 6 meses antes de la aleatorización; Nota: esto incluye ataque isquémico transitorio (AIT), accidente cerebrovascular (CVA), angina inestable o angina que requirió intervención médica o quirúrgica en los últimos 6 meses, o infarto de miocardio (MI)
• Enfermedad arterial periférica clínicamente significativa (p. ej., claudicación con < 1 bloqueo) o cualquier otro evento trombótico arterial
• Heridas, úlceras o fracturas óseas graves o que no cicatrizan
• Antecedentes de hipertensión no bien controlada (>= 160/90) a pesar de estar en un régimen de terapia antihipertensiva
• Evidencia del síndrome de Gilbert o homocigosidad conocida para el alelo UGT1A1*28 (no se requiere una evaluación especial)