Irinotecan et cetuximab avec ou sans bevacizumab dans le traitement des patients atteints d'un cancer colorectal RAS de type sauvage localement avancé ou métastatique qui ne peut pas être retiré par chirurgie

Critère d'intégration:

• Cancer colorectal métastatique ou localement avancé (non résécable) avec confirmation histologique d'adénocarcinome
• Maladie mesurable
• tumeur RAS de type sauvage ; Remarque : la preuve de l'expression de l'EGFR dans la tumeur n'est pas requise
• Échec antérieur d'au moins un schéma de chimiothérapie contenant de la fluoropyrimidine et de l'irinotécan pour une maladie métastatique ; Remarque : un échec antérieur est défini comme la progression de la maladie pendant le traitement ou dans les 6 semaines suivant la dernière dose d'irinotécan ; l'échec à cette évaluation est défini comme tout élargissement de lésion(s) mesurable(s) ou évaluable(s) ou le développement de toute nouvelle lésion ; un marqueur tumoral en hausse ne suffit pas à lui seul à définir un échec ; les patients peuvent avoir reçu de l'irinotécan dans n'importe quelle ligne de traitement antérieure
• Traitement par bevacizumab dans au moins une ligne de traitement antérieure pour la maladie métastatique
• Test de grossesse sérique ou urinaire négatif effectué =< 7 jours avant l'inscription, pour les femmes en âge de procréer uniquement
• Statut de performance (PS) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) : 0 ou 1
• Bilirubine sérique totale = < limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN) obtenue = < 14 jours avant la randomisation
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1 500/mm^3 obtenu = < 14 jours avant la randomisation
• Numération plaquettaire >= 100 000/mm^3 obtenu =<14 jours avant la randomisation
• Hémoglobine >= 9,0 g/dL (l'hémoglobine peut être soutenue par transfusion) obtenue = <14 jours avant la randomisation
• Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) = < 2,5 x LSN (= < 5 x LSN pour les sujets présentant une atteinte hépatique de leur cancer) obtenues = < 14 jours avant la randomisation
• Créatinine dans les limites institutionnelles de la normale OU clairance de la créatinine >= 60 mL/min/1,73 m ^ 2 pour les patients avec des niveaux de créatinine supérieurs à la normale institutionnelle obtenus = <14 jours avant la randomisation

• Protéine urinaire =< 1+ obtenue =<14 jours avant la randomisation

  • Les patients dont on découvre qu'ils ont >= 2+ protéinurie doivent avoir un rapport protéine/créatinine dans l'urine (UPCR) < 1,0

• Temps de thromboplastine partielle (PTT) = < 1 x LSN institutionnelle et rapport normalisé international (INR) = < 1,5, sauf si le participant suit un traitement anticoagulant à dose complète obtenu = < 14 jours avant la randomisation ; les patients sous anticoagulation à dose complète sont éligibles si les critères suivants sont remplis :

  • Le patient a un INR dans la plage (généralement 2-3) sous dose stable de warfarine ou d'un autre anticoagulant = < 14 jours ou sous dose stable d'héparine de bas poids moléculaire
  • Le patient n'a pas de saignement actif ou d'état pathologique qui comporte un risque élevé de saignement (c'est-à-dire une tumeur impliquant des vaisseaux majeurs ou des varices connues)
  • Les patients recevant des agents antiplaquettaires sont éligibles ; de plus, les patients sous aspirine prophylactique quotidienne ou sous anticoagulation pour la fibrillation auriculaire sont éligibles
• Espérance de vie > 3 mois
• Fournir un consentement écrit éclairé
• Disposé à fournir des échantillons de sang à des fins corrélatives obligatoires et de recherche
• Disposé à fournir des échantillons de tissus et de sang à des fins bancaires obligatoires
• Toute chirurgie majeure ou biopsie ouverte effectuée >= 4 semaines avant la randomisation
• Toute intervention chirurgicale mineure ou biopsie au trocart réalisée >= 1 semaine avant la randomisation et le patient doit avoir complètement récupéré de la procédure ; Remarque : l'insertion d'un dispositif d'accès vasculaire n'est pas considérée comme une chirurgie majeure ou mineure

Critère d'exclusion:

• Présence d'une mutation RAS dans les exons 2, 3 ou 4 de KRAS ou NRAS (les patients présentant des mutations dans les exons 2, 3 ou 4 de KRAS et/ou NRAS sont exclus)
• Traitement antérieur par cetuximab ou panitumumab
• Intolérance antérieure à l'irinotécan et/ou au bevacizumab malgré une réduction de dose
• Métastases connues ou suspectées du cerveau ou du système nerveux central (SNC) ou méningite carcinomateuse
• Infection active non maîtrisée, y compris hépatite B, hépatite C
• Thérapie anticancéreuse concomitante, y compris les agents de chimiothérapie, les agents ciblés ou les agents biologiques non spécifiés dans ce protocole
• Thérapie anticancéreuse =< 14 jours avant la randomisation
• Radiothérapie antérieure sur > 25 % de la moelle osseuse ; Remarque : la chimioradiothérapie standard du cancer du rectum n'exclura pas le sujet du protocole d'étude
• Radiothérapie =< 2 semaines avant la randomisation

• L'un des éléments suivants :

  • Femmes enceintes
  • Femmes qui allaitent
  • Hommes ou femmes en âge de procréer qui ne veulent pas utiliser une contraception adéquate
• Maladies systémiques comorbides ou autres maladies concomitantes graves, antécédents de tout trouble psychiatrique ou addictif, ou anomalie de laboratoire, qui, de l'avis de l'investigateur, rendraient le patient inapproprié pour participer à cette étude ou interféreraient de manière significative avec l'évaluation correcte de sécurité et toxicité des régimes prescrits
• Patients connus pour être positifs au virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, infection en cours ou active, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, angine de poitrine instable, arythmie cardiaque, fibrose pulmonaire symptomatique ou pneumonite interstitielle, ou maladie psychiatrique/situations sociales qui, de l'avis de l'investigateur, peuvent augmenter les risques associés à la participation à l'étude ou au traitement de l'étude, ou peut interférer avec la conduite de l'étude ou l'interprétation des résultats de l'étude
• Recevoir tout autre agent expérimental qui serait considéré comme un traitement pour le néoplasme primaire
• Autre tumeur maligne active =< 3 ans avant l'inscription ; EXCEPTIONS : cancer de la peau autre que le mélanome, néoplasie intraépithéliale prostatique sans signe de cancer de la prostate, carcinome lobulaire in situ dans un sein ou carcinome in situ du col de l'utérus qui a été traité
• Antécédents de malignité pour lesquels le patient reçoit un autre traitement spécifique pour son cancer
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à l'irinotécan, au cetuximab et/ou au bevacizumab qui ont conduit à l'arrêt de ces agents
• Antécédents significatifs d'événements hémorragiques ou diathèse hémorragique préexistante = < 6 mois de randomisation (sauf si la source du saignement a été réséquée)
• Antécédents de perforation gastro-intestinale =< 12 mois avant la randomisation
• Troubles prédisposants du côlon ou de l'intestin grêle dans lesquels les symptômes ne sont pas contrôlés, comme indiqué par le schéma de base de> 3 selles molles par jour chez les sujets sans colostomie ou iléostomie ; les sujets avec une colostomie ou une iléostomie peuvent être inscrits à la discrétion de l'investigateur
• Événements thrombotiques artériels =< 6 mois avant la randomisation ; Remarque : cela inclut les accidents ischémiques transitoires (AIT), les accidents vasculaires cérébraux (AVC), l'angor instable ou l'angor nécessitant une intervention chirurgicale ou médicale au cours des 6 derniers mois, ou l'infarctus du myocarde (IM)
• Maladie artérielle périphérique cliniquement significative (par exemple, claudication avec < 1 bloc) ou tout autre événement thrombotique artériel
• Plaie, ulcère ou fracture osseuse grave ou ne cicatrisant pas
• Antécédents d'hypertension non bien contrôlés (>= 160/90) même sous traitement antihypertenseur
• Preuve du syndrome de Gilbert ou homozygotie connue pour l'allèle UGT1A1*28 (dépistage spécial non requis)