GSK1278863 在健康志愿者中的单剂量、药代动力学、安全性、耐受性和 QTc 研究

纳入标准：

• 受试者年龄在 18 至 45 岁之间，包括签署知情同意书时的年龄
• 由研究者或具有医学资格的指定人员根据医学评估（包括病史、体格检查、实验室检查和筛选访视时获得的心脏监测）确定的健康状况。

临床意义的确定将由研究者和 GlaxoSmithKline (GSK) 医学监督员进行，并且要求该发现不太可能引入额外的风险因素或干扰研究程序或研究的完整性

• 筛选时的血红蛋白值大于实验室参考范围的下限，男性小于或等于 16.0 克 (g)/分升 (dL)，女性小于或等于 14.0 g/dL
• 筛查时12导联心电图无明显异常，包括以下具体要求：

心室率 >= 40 次/分钟； PR 间隔 <= 210 毫秒 (msec)； Q 波 < 30 毫秒（仅 III 导联允许高达 50 毫秒）； QRS 间期 >= 60 毫秒且 < 120 毫秒；波形必须能够明确定义 QT 间期； QTcF 间期必须 < 450 毫秒。

• 体重 >= 50 公斤 (kg) 且体重指数 (BMI) 在 19-29.9 范围内 公斤/平方米（m^2）（含）。
• 女性和男性：

如果女性受试者未怀孕（通过血清人绒毛膜促性腺激素 [hCG] 检测阴性）、未哺乳期且至少满足以下条件之一，则有资格参加：

• 非生殖潜能定义为：
• 有下列情况之一的绝经前女性：
• 记录输卵管结扎
• 记录在案的宫腔镜输卵管闭塞手术和双侧输卵管闭塞的后续确认
• 子宫切除术
• 有记录的双侧卵巢切除术
• 绝经后定义为自发性闭经 12 个月 [在有疑问的情况下，血液样本同时含有促卵泡激素 (FSH) 23.0-116.3 国际单位 (IU)/升 (L) 和雌二醇 <=10 皮克 (pg)/毫升 (mL)（或 <=37 皮摩尔 (pmol)/L）是确定性的]。 接受激素替代疗法 (HRT) 且绝经状态存疑的女性如果希望在研究期间继续激素替代疗法，则需要使用其中一种高效避孕方法。 否则，他们必须停止 HRT 以允许在研究注册之前确认绝经后状态
• 生殖潜力并同意从研究治疗的第一次给药前 30 天到至少五个终末半衰期或直到任何持续的药理作用结束，以最后一次研究给药后较长者为准，遵循女性受试者的避孕要求治疗和完成随访
• 能够签署知情同意书并遵守同意书和本协议中列出的要求和限制

排除标准：

• 筛选时患有高血压（舒张压 >90 毫米汞柱 [mmHg] 或收缩压 >140 毫米汞柱）
• 筛选时仰卧平均心率超出每分钟 50-100 次 (bpm) 的范围
• 当前或慢性肝病史，或已知的肝脏或胆道异常（吉尔伯特综合征或无症状胆结石除外）
• 丙氨酸转氨酶 (ALT)、碱性磷酸酶和胆红素 >1.5x 正常上限 (ULN)（如果胆红素被分离且直接胆红素 <35%，则分离胆红素 >1.5xULN 是可接受的）
• 任何医学上重要疾病的病史或存在，或任何会引入额外风险或干扰研究程序或结果的疾病。 特别是 QT 间期延长、早期或心源性猝死或早期心血管疾病的家族史

笔记：

• QTc 是 QTcF 间期
• 应在研究开始前确定将用于确定个体受试者的资格和中止的具体公式。 换句话说，不能使用几个不同的公式来计算单个受试者的 QTc，然后使用最低 QTc 值将受试者纳入或中止试验
• 血清钙、镁或钾水平超出正常参考范围
• 过去五年内有深静脉血栓形成、中风、短暂性脑缺血发作、肺栓塞或其他血栓形成相关病症的病史
• 心肌梗塞或急性冠脉综合征病史
• 患有干扰正常胃肠道解剖结构或运动和/或肝功能的既往疾病的受试者，这些疾病可能会干扰 GSK1278863 的吸收、代谢和/或排泄。 可能干扰正常胃肠道解剖结构或运动的病症示例包括胃肠道旁路手术、部分或全部胃切除术、小肠切除术、迷走神经切断术、吸收不良、克罗恩病、溃疡性结肠炎或口炎性腹泻
• 筛选时活动性消化性、十二指肠或食管溃疡病的证据或有临床意义的胃肠道出血史
• 患有慢性炎症性关节病（例如，硬皮病、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎）的受试者
• 有肺动脉高压病史的受试者
• 根据纽约心脏协会 (NYHA) 功能分类系统的定义，患有心力衰竭的受试者，包括已知的右心力衰竭
• 在过去五年内有恶性肿瘤病史、正在接受癌症治疗或有很强的癌症家族史（例如，家族性癌症疾病）的受试者；除了在筛选前到第 -1 天（随机化）已经明确治疗的皮肤鳞状细胞癌或基底细胞癌
• 增殖性血管性眼病史（例如，脉络膜或视网膜疾病，如新生血管性年龄相关性黄斑变性、增殖性糖尿病性视网膜病变或黄斑水肿）
• 受试者必须在 7 天（如果药物是潜在的酶诱导剂，则为 14 天）或 5 个半衰期（以时间为准更长的时间）在研究治疗的第一次剂量之前直到完成随访访问，除非研究者和 GSK 医疗监督员认为药物不会干扰研究药物）
• 研究后 6 个月内经常饮酒的历史定义为：

男性平均每周摄入 >14 杯或女性 >7 杯。 一杯酒相当于 12 克酒精：12 盎司（360 毫升）啤酒、5 盎司（150 毫升）葡萄酒或 1.5 盎司（45 毫升）80 度蒸馏酒

• 尿液可替宁水平表明在筛选前吸烟或有吸烟史或经常使用含烟草或尼古丁的产品
• 在研究烟草或含尼古丁产品后 6 个月内经常使用的历史
• 研究后 6 个月内有药物滥用或依赖史
• 对 GSK1278863 或其成分敏感的历史，对喹诺酮类抗生素或其成分敏感的历史，或者研究者或 GSK 医疗监督员认为禁忌其参与的药物或其他过敏史
• 从首次研究治疗给药前 7 天到随访访视期间食用红酒、葡萄柚（汁）、血橙（汁）、杨桃、洋葱、羽衣甘蓝、西兰花、青豆或苹果，除非研究者和 GSK 医疗监督员的意见这不会干扰研究程序和损害受试者安全
• 肝素敏感史或肝素诱导的血小板减少症（如果临床研究单位使用肝素维持静脉插管通畅）
• 研究前药物/酒精筛查呈阳性。 将筛选的最低药物清单包括安非他明、巴比妥类药物、可卡因、阿片类药物、大麻素和苯二氮卓类药物
• 人类免疫缺陷病毒抗体检测呈阳性
• 如果参与研究将导致在 56 天内捐献超过 500 毫升的血液或血液制品
• 受试者参加了临床试验，并在当前研究的第一个给药日之前的以下时间段内接受了研究产品：30 天，5 个半衰期或研究治疗生物学效应持续时间的两倍（以较长者为准）
• 在第一个给药日之前的 12 个月内接触过四种以上的新化学实体
• 不愿意或不能遵循协议中概述的程序