Einzeldosis-, Pharmakokinetik-, Sicherheits-, Verträglichkeits- und QTc-Studie von GSK1278863 bei gesunden Freiwilligen

Einschlusskriterien:

• Probanden, die zwischen 18 und 45 Jahre alt sind, einschließlich zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung
• Gesund, wie vom Prüfer oder einem medizinisch qualifizierten Bevollmächtigten auf der Grundlage einer medizinischen Beurteilung festgestellt, die beim Screening-Besuch einschließlich Anamnese, körperlicher Untersuchung, Labortests und Herzüberwachung durchgeführt wurde.

Die Feststellung der klinischen Signifikanz erfolgt durch den Prüfer und den medizinischen Monitor von GlaxoSmithKline (GSK) und setzt voraus, dass der Befund wahrscheinlich keine zusätzlichen Risikofaktoren mit sich bringt oder die Studienabläufe oder die Integrität der Studie beeinträchtigt

• Hämoglobinwerte beim Screening über der Untergrenze des Laborreferenzbereichs und kleiner oder gleich 16,0 Gramm (g)/Deziliter (dl) für Männer und kleiner oder gleich 14,0 g/dl für Frauen
• Keine signifikante Anomalie im 12-Kanal-EKG beim Screening, einschließlich der folgenden spezifischen Anforderungen:

Ventrikelfrequenz >= 40 Schläge pro Minute; PR-Intervall <= 210 Millisekunden (ms); Q-Wellen < 30 ms (bis zu 50 ms nur in Ableitung III zulässig); Das QRS-Intervall muss >= 60 ms und < 120 ms betragen; Die Kurvenformen müssen eine klare Definition des QT-Intervalls ermöglichen; Das QTcF-Intervall muss < 450 ms betragen.

• Körpergewicht >= 50 Kilogramm (kg) und Body-Mass-Index (BMI) im Bereich 19-29,9 kg/Quadratmeter (m^2) (einschließlich).
• Weiblich und männlich:

Eine weibliche Testperson ist zur Teilnahme berechtigt, wenn sie nicht schwanger ist (bestätigt durch einen negativen Test auf humanes Choriongonadotropin [hCG] im Serum), nicht stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

• Nichtreproduktives Potenzial definiert als:
• Frauen vor der Menopause mit einem der folgenden Symptome:
• Dokumentierte Tubenligatur
• Dokumentiertes hysteroskopisches Tubenverschlussverfahren mit anschließender Bestätigung des beidseitigen Tubenverschlusses
• Hysterektomie
• Dokumentierte bilaterale Oophorektomie
• Postmenopausal definiert als 12 Monate spontane Amenorrhoe [in fraglichen Fällen eine Blutprobe mit gleichzeitigem follikelstimulierendem Hormon (FSH) 23,0-116,3 Internationale Einheiten (IE)/Liter (L) und Östradiol <=10 Pikogramm (pg)/Milliliter (ml) (oder <=37 Picomol (pmol)/L) ist bestätigend. Frauen, die eine Hormonersatztherapie (HRT) erhalten und deren Menopausenstatus zweifelhaft ist, müssen eine der hochwirksamen Verhütungsmethoden anwenden, wenn sie ihre HRT während der Studie fortsetzen möchten. Andernfalls müssen sie die HRT abbrechen, um vor der Studieneinschreibung eine Bestätigung des postmenopausalen Status zu ermöglichen
• Fortpflanzungspotenzial und erklärt sich damit einverstanden, die Empfängnisverhütungspflicht für weibliche Probanden ab 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und bis zu mindestens fünf terminalen Halbwertszeiten ODER bis zum Ende einer anhaltenden pharmakologischen Wirkung zu befolgen, je nachdem, welcher Zeitraum nach der letzten Dosis der Studie länger liegt Behandlung und Abschluss der Nachuntersuchung
• Kann eine unterzeichnete Einverständniserklärung abgeben und schließt die Einhaltung der im Einwilligungsformular und in diesem Protokoll aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen ein

Ausschlusskriterien:

• Hypertonie (diastolischer Blutdruck > 90 Millimeter Quecksilbersäule [mmHg] oder systolischer Blutdruck > 140 mmHg) beim Screening
• Eine mittlere Herzfrequenz in Rückenlage außerhalb des Bereichs von 50–100 Schlägen pro Minute (Schläge pro Minute) beim Screening
• Aktuelle oder chronische Vorgeschichte einer Lebererkrankung oder bekannte Leber- oder Gallenanomalien (mit Ausnahme des Gilbert-Syndroms oder asymptomatischer Gallensteine)
• Alaninaminotransferase (ALT), alkalische Phosphatase und Bilirubin >1,5x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (isoliertes Bilirubin >1,5xULN ist akzeptabel, wenn Bilirubin fraktioniert ist und direktes Bilirubin <35 %
• Anamnese oder Vorliegen einer medizinisch bedeutsamen Krankheit oder Störung, die ein zusätzliches Risiko mit sich bringen oder die Studienabläufe oder -ergebnisse beeinträchtigen würde. Insbesondere eine Familienanamnese mit QT-Verlängerung, frühem oder plötzlichem Herztod oder früher Herz-Kreislauf-Erkrankung

ANMERKUNGEN:

• Das QTc ist das QTcF-Intervall
• Die spezifische Formel, die zur Bestimmung der Eignung und des Abbruchs für einen einzelnen Probanden verwendet wird, sollte vor Beginn der Studie festgelegt werden. Mit anderen Worten: Es können nicht mehrere unterschiedliche Formeln verwendet werden, um das QTc für eine einzelne Versuchsperson zu berechnen und dann den niedrigsten QTc-Wert zu ermitteln, der für die Aufnahme oder den Ausschluss der Versuchsperson aus der Studie verwendet wird
• Serumkalzium-, Magnesium- oder Kaliumspiegel außerhalb des normalen Referenzbereichs
• Vorgeschichte von tiefer Venenthrombose, Schlaganfall, vorübergehender ischämischer Attacke, Lungenembolie oder anderen thrombosebedingten Erkrankungen innerhalb der letzten fünf Jahre
• Vorgeschichte eines Myokardinfarkts oder eines akuten Koronarsyndroms
• Personen mit einer Vorerkrankung, die die normale Anatomie oder Motilität des Magen-Darm-Trakts und/oder die Leberfunktion beeinträchtigt und die Absorption, den Metabolismus und/oder die Ausscheidung von GSK1278863 beeinträchtigen könnte. Beispiele für Erkrankungen, die die normale Magen-Darm-Anatomie oder -Motilität beeinträchtigen könnten, sind Magen-Darm-Bypass-Operationen, teilweise oder vollständige Gastrektomie, Dünndarmresektion, Vagotomie, Malabsorption, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa oder Zöliakie
• Nachweis einer aktiven Magen-, Zwölffingerdarm- oder Speiseröhrengeschwürerkrankung beim Screening ODER Vorgeschichte klinisch signifikanter gastrointestinaler Blutungen
• Patienten mit chronisch entzündlichen Gelenkerkrankungen (z. B. Sklerodermie, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis)
• Personen mit einer Vorgeschichte von pulmonaler arterieller Hypertonie
• Personen mit Herzinsuffizienz gemäß der Definition des funktionellen Klassifizierungssystems der New York Heart Association (NYHA), einschließlich bekannter Rechtsherzinsuffizienz
• Personen, bei denen in den letzten fünf Jahren eine bösartige Erkrankung aufgetreten ist, die eine Krebsbehandlung erhalten oder bei denen in der Familie eine starke Krebserkrankung aufgetreten ist (z. B. familiäre Krebserkrankungen); mit Ausnahme von Plattenepithelkarzinomen oder Basalzellkarzinomen der Haut, die vor dem Screening bis Tag -1 endgültig behandelt wurden (Randomisierung)
• Vorgeschichte einer proliferativen vaskulären Augenerkrankung (z. B. Aderhaut- oder Netzhauterkrankung, wie neovaskuläre altersbedingte Makuladegeneration, proliferative diabetische Retinopathie oder Makulaödem)
• Die Probanden müssen auf die Einnahme verschreibungspflichtiger oder nicht verschreibungspflichtiger Medikamente (einschließlich Vitaminen und Nahrungsergänzungsmitteln oder Kräuterzusätzen) verzichten, mit Ausnahme der gelegentlichen Einnahme von Paracetamol, innerhalb von 7 Tagen (oder 14 Tagen, wenn das Medikament ein potenzieller Enzyminduktor ist) oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was eintritt). länger) vor der ersten Dosis der Studienbehandlung bis zum Abschluss des Nachuntersuchungsbesuchs, es sei denn, nach Ansicht des Prüfarztes und des GSK Medical Monitor wird das Medikament die Studienmedikation nicht beeinträchtigen.
• Vorgeschichte regelmäßigen Alkoholkonsums innerhalb von 6 Monaten nach der Studie, definiert als:

Eine durchschnittliche wöchentliche Einnahme von >14 Getränken für Männer oder >7 Getränken für Frauen. Ein Getränk entspricht 12 g Alkohol: 12 Unzen (360 ml) Bier, 5 Unzen (150 ml) Wein oder 1,5 Unzen (45 ml) 80-prozentige destillierte Spirituosen

• Kotininspiegel im Urin, die auf Rauchen oder eine Vorgeschichte oder den regelmäßigen Konsum tabak- oder nikotinhaltiger Produkte vor dem Screening hinweisen
• Vorgeschichte des regelmäßigen Konsums tabak- oder nikotinhaltiger Produkte innerhalb von 6 Monaten nach der Studie
• Vorgeschichte von Drogenmissbrauch oder -abhängigkeit innerhalb von 6 Monaten nach der Studie
• Vorgeschichte einer Empfindlichkeit gegenüber GSK1278863 oder seinen Bestandteilen, einer Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegenüber Chinolon-Antibiotika oder Bestandteilen davon oder einer Vorgeschichte von Arzneimittel- oder anderen Allergien, die nach Ansicht des Prüfarztes oder des GSK Medical Monitor eine Kontraindikation für ihre Teilnahme darstellen
• Konsum von Rotwein, Grapefruit (Saft), Blutorange (Saft), Sternfrüchten, Zwiebeln, Grünkohl, Brokkoli, grünen Bohnen oder Äpfeln ab 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung bis zum Nachuntersuchungsbesuch, sofern nicht anders angegeben Nach Meinung des Prüfarztes und des GSK Medical Monitor wird dies die Studienabläufe nicht beeinträchtigen und die Sicherheit der Probanden nicht gefährden
• Vorgeschichte einer Empfindlichkeit gegenüber Heparin oder Heparin-induzierter Thrombozytopenie (wenn die klinische Forschungseinheit Heparin verwendet, um die Durchgängigkeit einer intravenösen Kanüle aufrechtzuerhalten)
• Ein positives Drogen-/Alkohol-Screening vor der Studie. Eine Mindestliste der Drogen, auf die untersucht wird, umfasst Amphetamine, Barbiturate, Kokain, Opiate, Cannabinoide und Benzodiazepine
• Ein positiver Test auf Antikörper gegen das Humane Immundefizienzvirus
• Wenn die Teilnahme an der Studie innerhalb eines Zeitraums von 56 Tagen zu einer Spende von mehr als 500 ml Blut oder Blutprodukten führen würde
• Der Proband hat an einer klinischen Studie teilgenommen und innerhalb des folgenden Zeitraums vor dem ersten Dosierungstag in der aktuellen Studie ein Prüfpräparat erhalten: 30 Tage, 5 Halbwertszeiten oder die doppelte Dauer der biologischen Wirkung der Studienbehandlung ( was auch immer länger ist)
• Exposition gegenüber mehr als vier neuen chemischen Stoffen innerhalb von 12 Monaten vor dem ersten Dosierungstag
• Unwilligkeit oder Unfähigkeit, die im Protokoll beschriebenen Verfahren zu befolgen