Однократная доза, фармакокинетика, безопасность, переносимость и исследование QTc GSK1278863 у здоровых добровольцев

Критерии включения:

• Субъекты в возрасте от 18 до 45 лет включительно на момент подписания формы информированного согласия.
• Здоров, согласно заключению исследователя или назначенного им лица с медицинской квалификацией на основании медицинского осмотра, включая историю болезни, физикальное обследование, лабораторные анализы и кардиомониторинг, полученные во время скринингового визита.

Определение клинической значимости будет производиться исследователем и медицинским монитором GlaxoSmithKline (GSK) и потребует, чтобы обнаружение не приводило к дополнительным факторам риска или мешало процедурам исследования или целостности исследования.

• Значения гемоглобина при скрининге выше нижнего предела лабораторного референсного диапазона и меньше или равны 16,0 г/дл для мужчин и меньше или равны 14,0 г/дл для женщин
• Отсутствие значительных отклонений на ЭКГ в 12 отведениях при скрининге, включая следующие особые требования:

Частота желудочков >= 40 ударов в минуту; интервал PR <= 210 миллисекунд (мс); зубцы Q < 30 мс (до 50 мс разрешены только в отведении III); интервал QRS >= 60 мс и < 120 мс; Кривые должны позволять четко определять интервал QT; Интервал QTcF должен быть < 450 мс.

• Масса тела >= 50 кг и индекс массы тела (ИМТ) в диапазоне 19-29,9 кг/метр квадратный (м^2) (включительно).
• Женский и мужской:

Субъект женского пола имеет право участвовать, если она не беременна (что подтверждается отрицательным результатом теста на хорионический гонадотропин человека [ХГЧ] в сыворотке), не кормит грудью и выполняется хотя бы одно из следующих условий:

• Нерепродуктивный потенциал определяется как:
• Женщины в пременопаузе с одним из следующих признаков:
• Документированная перевязка маточных труб
• Документированная процедура гистероскопической окклюзии маточных труб с последующим подтверждением двусторонней окклюзии маточных труб
• Гистерэктомия
• Документированная двусторонняя овариэктомия
• Постменопауза определяется как 12 месяцев спонтанной аменореи [в сомнительных случаях анализ крови с одновременным введением фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) 23,0-116,3 Международные единицы (МЕ)/литр (л) и эстрадиол <=10 пикограмм (пг)/мл (мл) (или <=37 пикомолей (пмоль)/л) являются подтверждающими]. Женщины, получающие заместительную гормональную терапию (ЗГТ) и чей менопаузальный статус вызывает сомнения, должны будут использовать один из высокоэффективных методов контрацепции, если они захотят продолжить прием ЗГТ во время исследования. В противном случае они должны прекратить ЗГТ, чтобы можно было подтвердить постменопаузальный статус до включения в исследование.
• репродуктивного потенциала и соглашается следовать требованиям контрацепции для женщин за 30 дней до первой дозы исследуемого препарата и до, по крайней мере, пяти терминальных периодов полувыведения ИЛИ до тех пор, пока не прекратится какой-либо продолжающийся фармакологический эффект, в зависимости от того, что дольше после последней дозы исследуемого препарата. лечение и завершение контрольного визита
• Возможность дать подписанное информированное согласие и включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме согласия и в этом протоколе.

Критерий исключения:

• Гипертоническая болезнь (диастолическое АД >90 миллиметров ртутного столба [мм рт.ст.] или систолическое АД >140 мм рт.ст.) при скрининге
• Средняя частота сердечных сокращений в положении лежа вне диапазона 50-100 ударов в минуту (уд/мин) при скрининге
• Текущее или хроническое заболевание печени или известные нарушения функции печени или желчевыводящих путей (за исключением синдрома Жильбера или бессимптомных камней в желчном пузыре)
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ), щелочная фосфатаза и билирубин >1,5x верхней границы нормы (ВГН) (выделенный билирубин >1,5xВГН приемлем, если билирубин фракционирован, а прямой билирубин <35%)
• История или наличие какого-либо значимого с медицинской точки зрения заболевания или любого расстройства, которое может представлять дополнительный риск или мешать процедурам или результатам исследования. В частности, семейный анамнез удлинения интервала QT, ранней или внезапной сердечной смерти или раннего сердечно-сосудистого заболевания.

ПРИМЕЧАНИЯ:

• QTc — это интервал QTcF.
• Конкретная формула, которая будет использоваться для определения приемлемости и прекращения участия отдельного субъекта, должна быть определена до начала исследования. Другими словами, нельзя использовать несколько разных формул для расчета QTc для отдельного субъекта, а затем использовать наименьшее значение QTc для включения или исключения субъекта из исследования.
• Уровни кальция, магния или калия в сыворотке вне нормального референтного диапазона
• История тромбоза глубоких вен, инсульта, транзиторной ишемической атаки, легочной эмболии или другого состояния, связанного с тромбозом, в течение последних пяти лет.
• История инфаркта миокарда или острого коронарного синдрома
• Субъекты с ранее существовавшим заболеванием, нарушающим нормальную анатомию или перистальтику желудочно-кишечного тракта и/или функцию печени, которые могут мешать абсорбции, метаболизму и/или экскреции GSK1278863. Примеры состояний, которые могут нарушать нормальную анатомию или перистальтику желудочно-кишечного тракта, включают шунтирование желудочно-кишечного тракта, частичную или тотальную гастрэктомию, резекцию тонкой кишки, ваготомию, мальабсорбцию, болезнь Крона, язвенный колит или глютеновую спру.
• Доказательства активной язвенной болезни, язвенной болезни двенадцатиперстной кишки или пищевода при скрининге ИЛИ клинически значимое желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе
• Субъекты с хроническим воспалительным заболеванием суставов (например, склеродермия, системная красная волчанка, ревматоидный артрит)
• Субъекты с артериальной гипертензией в анамнезе
• Субъекты с сердечной недостаточностью, как определено в системе функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), включая известную правостороннюю сердечную недостаточность
• Субъекты со злокачественными новообразованиями в течение предшествующих пяти лет, получающие лечение от рака или имеющие сильную семейную историю рака (например, семейные раковые заболевания); за исключением плоскоклеточного или базально-клеточного рака кожи, который был окончательно вылечен до скрининга в течение дня -1 (рандомизация)
• Пролиферативные сосудистые заболевания глаз в анамнезе (например, заболевания сосудистой оболочки или сетчатки, такие как неоваскулярная возрастная дегенерация желтого пятна, пролиферативная диабетическая ретинопатия или отек желтого пятна)
• Субъекты должны воздерживаться от приема лекарств, отпускаемых по рецепту или без рецепта (включая витамины и диетические или растительные добавки), за исключением случайного использования ацетаминофена, в течение 7 дней (или 14 дней, если лекарство является потенциальным индуктором ферментов) или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что наступит). дольше) до первой дозы исследуемого препарата до завершения последующего визита, если, по мнению исследователя и медицинского наблюдателя GSK, лекарство не будет мешать действию исследуемых лекарств)
• История регулярного употребления алкоголя в течение 6 месяцев исследования определяется как:

Среднее еженедельное потребление > 14 порций для мужчин или > 7 порций для женщин. Один напиток эквивалентен 12 г алкоголя: 12 унций (360 мл) пива, 5 унций (150 мл) вина или 1,5 унции (45 мл) крепких спиртных напитков 80.

• Уровни котинина в моче, свидетельствующие о курении или анамнезе или регулярном употреблении табака или никотинсодержащих продуктов до скрининга
• История регулярного употребления в течение 6 месяцев исследования табачных или никотиносодержащих продуктов
• История злоупотребления наркотиками или зависимости в течение 6 месяцев после исследования
• История чувствительности к GSK1278863 или его компонентам, история чувствительности к хинолоновым антибиотикам или их компонентам, или история лекарственной или другой аллергии, которая, по мнению исследователя или медицинского монитора GSK, противопоказывает их участие.
• Употребление красного вина, грейпфрута (сока), красного апельсина (сока), карамболы, лука, капусты, брокколи, зеленой фасоли или яблок за 7 дней до первой дозы исследуемого препарата до последующего визита, за исключением случаев, когда по мнению исследователя и GSK Medical Monitor, это не повлияет на процедуры исследования и не поставит под угрозу безопасность субъекта.
• История чувствительности к гепарину или гепарин-индуцированной тромбоцитопении (если клиническое исследовательское подразделение использует гепарин для поддержания проходимости внутривенной канюли)
• Положительный предварительный тест на наркотики/алкоголь. Минимальный список наркотиков, которые будут проверены, включает амфетамины, барбитураты, кокаин, опиаты, каннабиноиды и бензодиазепины.
• Положительный тест на антитела к вирусу иммунодефицита человека
• Если участие в исследовании приведет к сдаче крови или продуктов крови в объеме более 500 мл в течение 56 дней.
• Субъект участвовал в клиническом испытании и получал исследуемый продукт в течение следующего периода времени до первого дня дозирования в текущем исследовании: 30 дней, 5 периодов полувыведения или удвоенная продолжительность биологического эффекта исследуемого лечения ( что длиннее)
• Воздействие более четырех новых химических соединений в течение 12 месяцев до первого дня приема
• Нежелание или неспособность следовать процедурам, изложенным в протоколе