Studio a dose singola, farmacocinetica, sicurezza, tollerabilità e QTc di GSK1278863 in volontari sani

Criterio di inclusione:

• Soggetti di età compresa tra i 18 e i 45 anni e maggiorenni, compresi al momento della sottoscrizione del modulo di consenso informato
• Sano come determinato dallo sperimentatore o da un medico designato sulla base di una valutazione medica che include anamnesi, esame fisico, test di laboratorio e monitoraggio cardiaco ottenuti durante la visita di screening.

La determinazione del significato clinico sarà effettuata dallo sperimentatore e dal GlaxoSmithKline (GSK) Medical Monitor e richiederà che è improbabile che il risultato introduca ulteriori fattori di rischio o interferisca con le procedure dello studio o con l'integrità dello studio

• Valori di emoglobina allo screening superiori al limite inferiore dell'intervallo di riferimento del laboratorio e inferiori o uguali a 16,0 grammi (g)/decilitro (dL) per i maschi e inferiori o uguali a 14,0 g/dL per le femmine
• Nessuna anomalia significativa sull'ECG a 12 derivazioni allo screening, inclusi i seguenti requisiti specifici:

Frequenza ventricolare >= 40 battiti al minuto; Intervallo PR <= 210 millisecondi (msec); Onde Q < 30 msec (fino a 50 msec consentiti solo in derivazione III); intervallo QRS >= 60 msec e < 120 msec; Le forme d'onda devono consentire di definire chiaramente l'intervallo QT; L'intervallo QTcF deve essere < 450 msec.

• Peso corporeo >= 50 chilogrammi (kg) e indice di massa corporea (BMI) compreso tra 19 e 29,9 kg/metro quadrato (m^2) (compreso).
• Femmina e maschio:

Il soggetto di sesso femminile è idoneo a partecipare se non è incinta (come confermato da un test della gonadotropina corionica umana [hCG] sierica negativa), non sta allattando e si applica almeno una delle seguenti condizioni:

• Potenziale non riproduttivo definito come:
• Donne in pre-menopausa con uno dei seguenti:
• Legatura delle tube documentata
• Procedura di occlusione tubarica isteroscopica documentata con conferma di follow-up dell'occlusione tubarica bilaterale
• Isterectomia
• Ovariectomia bilaterale documentata
• Postmenopausa definita come 12 mesi di amenorrea spontanea [in casi dubbi, un campione di sangue con ormone follicolo-stimolante (FSH) simultaneo 23,0-116,3 Unità internazionali (UI)/litro (L) ed estradiolo <=10 picogrammi (pg)/millilitro (mL) (o <=37 Picomoli (pmol)/L) è confermativo]. Le donne in terapia ormonale sostitutiva (HRT) e il cui stato di menopausa è in dubbio dovranno utilizzare uno dei metodi contraccettivi altamente efficaci se desiderano continuare la terapia ormonale sostitutiva durante lo studio. In caso contrario, devono interrompere la terapia ormonale sostitutiva per consentire la conferma dello stato post-menopausale prima dell'arruolamento nello studio
• Potenziale riproduttivo e accetta di seguire il requisito contraccettivo per i soggetti di sesso femminile da 30 giorni prima della prima dose del trattamento in studio e fino ad almeno cinque emivite terminali OPPURE fino alla fine di qualsiasi effetto farmacologico continuato, a seconda di quale sia il periodo più lungo dopo l'ultima dose dello studio trattamento e completamento della visita di controllo
• In grado di fornire il consenso informato firmato e include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso e nel presente protocollo

Criteri di esclusione:

• Ipertesi (PA diastolica >90 millimetri di mercurio [mmHg] o PA sistolica >140 mmHg) allo screening
• Una frequenza cardiaca media in posizione supina al di fuori dell'intervallo 50-100 battiti al minuto (bpm) allo screening
• Anamnesi attuale o cronica di malattia epatica o anomalie epatiche o biliari note (ad eccezione della sindrome di Gilbert o calcoli biliari asintomatici)
• Alanina aminotransferasi (ALT), fosfatasi alcalina e bilirubina > 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) (la bilirubina isolata > 1,5 volte l'ULN è accettabile se la bilirubina è frazionata e la bilirubina diretta <35%)
• Anamnesi o presenza di qualsiasi malattia significativa dal punto di vista medico o qualsiasi disturbo che introdurrebbe rischi aggiuntivi o interferirebbe con le procedure o l'esito dello studio. In particolare, una storia familiare di prolungamento dell'intervallo QT, di morte cardiaca precoce o improvvisa o di malattia cardiovascolare precoce

APPUNTI:

• Il QTc è l'intervallo QTcF
• La formula specifica che verrà utilizzata per determinare l'ammissibilità e l'interruzione per un singolo soggetto deve essere determinata prima dell'inizio dello studio. In altre parole, non è possibile utilizzare diverse formule per calcolare il QTc per un singolo soggetto e quindi il valore QTc più basso utilizzato per includere o interrompere il soggetto dallo studio
• Livelli sierici di calcio, magnesio o potassio al di fuori del normale intervallo di riferimento
• Storia di trombosi venosa profonda, ictus, attacco ischemico transitorio, embolia polmonare o altra condizione correlata alla trombosi negli ultimi cinque anni
• Storia di infarto del miocardio o sindrome coronarica acuta
• Soggetti con una condizione preesistente che interferisce con la normale anatomia o motilità gastrointestinale e/o la funzione epatica che potrebbe interferire con l'assorbimento, il metabolismo e/o l'escrezione di GSK1278863. Esempi di condizioni che potrebbero interferire con la normale anatomia o motilità gastrointestinale includono chirurgia di bypass gastrointestinale, gastrectomia parziale o totale, resezione dell'intestino tenue, vagotomia, malassorbimento, morbo di Crohn, colite ulcerosa o celiachia
• Evidenza di ulcera peptica, duodenale o esofagea attiva allo Screening O anamnesi di sanguinamento gastrointestinale clinicamente significativo
• Soggetti con malattia articolare infiammatoria cronica (ad esempio, sclerodermia, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide)
• Soggetti con una storia di ipertensione dell'arteria polmonare
• Soggetti con insufficienza cardiaca, come definito dal sistema di classificazione funzionale della New York Heart Association (NYHA), inclusa l'insufficienza cardiaca destra nota
• - Soggetti con una storia di neoplasia nei cinque anni precedenti, che stanno ricevendo un trattamento per il cancro o che hanno una forte storia familiare di cancro (ad esempio, disturbi del cancro familiare); ad eccezione del carcinoma a cellule squamose o basocellulari della pelle che è stato definitivamente trattato prima dello screening fino al giorno -1 (randomizzazione)
• Anamnesi di malattia oculare vascolare proliferativa (p. Es., Malattia coroidale o retinica, come degenerazione maculare neovascolare correlata all'età, retinopatia diabetica proliferativa o edema maculare)
• I soggetti devono astenersi dall'assumere farmaci con o senza prescrizione medica (incluse vitamine e integratori dietetici o erboristici) ad eccezione dell'uso occasionale di paracetamolo, entro 7 giorni (o 14 giorni se il farmaco è un potenziale induttore enzimatico) o 5 emivite (a seconda di quale dei due sia più a lungo) prima della prima dose del trattamento in studio fino al completamento della visita di follow-up, a meno che, secondo l'opinione dello sperimentatore e del monitor medico di GSK, il farmaco non interferisca con i farmaci in studio)
• Anamnesi di consumo regolare di alcol entro 6 mesi dallo studio definita come:

Un'assunzione settimanale media di > 14 drink per i maschi o > 7 drink per le femmine. Una bevanda equivale a 12 g di alcol: 12 once (360 ml) di birra, 5 once (150 ml) di vino o 1,5 once (45 ml) di 80 liquori distillati

• Livelli di cotinina urinaria indicativi di fumo o storia o uso regolare di prodotti contenenti tabacco o nicotina prima dello screening
• Storia di uso regolare entro 6 mesi dallo studio di prodotti contenenti tabacco o nicotina
• Storia di abuso di droghe o dipendenza entro 6 mesi dallo studio
• Storia di sensibilità a GSK1278863, o ai suoi componenti, storia di sensibilità agli antibiotici chinolonici o loro componenti, o storia di farmaci o altre allergie che, secondo l'opinione dello sperimentatore o del GSK Medical Monitor, controindica la loro partecipazione
• Consumo di vino rosso, pompelmo (succo), arancia rossa (succo), carambola, cipolle, cavoli, broccoli, fagiolini o mele da 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio fino alla visita di follow-up, a meno che in secondo il parere dell'investigatore e del GSK Medical Monitor ciò non interferirà con le procedure dello studio e non comprometterà la sicurezza dei soggetti
• Storia di sensibilità all'eparina o trombocitopenia indotta da eparina (se l'unità di ricerca clinica utilizza l'eparina per mantenere la pervietà della cannula endovenosa)
• Uno screening positivo per droghe / alcol pre-studio. Un elenco minimo di droghe che verranno esaminate include anfetamine, barbiturici, cocaina, oppiacei, cannabinoidi e benzodiazepine
• Un test positivo per l'anticorpo del virus dell'immunodeficienza umana
• Laddove la partecipazione allo studio comporterebbe la donazione di sangue o emoderivati ​​in quantità superiori a 500 ml entro un periodo di 56 giorni
• Il soggetto ha partecipato a una sperimentazione clinica e ha ricevuto un prodotto sperimentale entro il seguente periodo di tempo prima del primo giorno di somministrazione nello studio in corso: 30 giorni, 5 emivite o il doppio della durata dell'effetto biologico del trattamento in studio ( quello che è più lungo)
• Esposizione a più di quattro nuove entità chimiche entro 12 mesi prima del primo giorno di somministrazione
• Riluttanza o incapacità di seguire le procedure delineate nel protocollo