Studie jednorázové dávky, farmakokinetiky, bezpečnosti, snášenlivosti a QTc GSK1278863 u zdravých dobrovolníků

Kritéria pro zařazení:

• Subjekty, které jsou ve věku od 18 do 45 let a jsou ve věku, včetně v době podpisu formuláře informovaného souhlasu
• Zdravý, jak určí zkoušející nebo lékařsky kvalifikovaná osoba na základě lékařského hodnocení včetně anamnézy, fyzikálního vyšetření, laboratorních testů a monitorování srdce získaného při screeningové návštěvě.

Stanovení klinické významnosti provede zkoušející a lékař GlaxoSmithKline (GSK) Medical Monitor a bude vyžadovat, aby nález pravděpodobně nezavedl další rizikové faktory nebo narušil postupy studie nebo integritu studie.

• Hodnoty hemoglobinu při screeningu vyšší než spodní hranice laboratorního referenčního rozmezí a menší nebo rovné 16,0 gramů (g)/decilitr (dl) u mužů a menší nebo rovné 14,0 g/dl u žen
• Žádné významné abnormality na 12svodovém EKG při screeningu, včetně následujících specifických požadavků:

Komorová frekvence >= 40 tepů za minutu; PR interval <= 210 milisekund (msec); Q vlny < 30 ms (až 50 ms povoleno pouze ve svodu III); interval QRS >= 60 msec a < 120 msec; Průběhy musí umožňovat jasné definování intervalu QT; Interval QTcF musí být < 450 msec.

• Tělesná hmotnost >= 50 kilogramů (kg) a index tělesné hmotnosti (BMI) v rozmezí 19-29,9 kg/metr čtvereční (m^2) (včetně).
• Žena a muž:

Žena se může zúčastnit, pokud není těhotná (jak bylo potvrzeno negativním testem na lidský choriový gonadotropin [hCG] v séru), nekojí a platí alespoň jedna z následujících podmínek:

• Nereprodukční potenciál definovaný jako:
• Ženy před menopauzou s jedním z následujících onemocnění:
• Dokumentovaná podvaz vejcovodů
• Dokumentovaný výkon hysteroskopické tubární okluze s následným potvrzením bilaterální tubární okluze
• Hysterektomie
• Dokumentovaná bilaterální ooforektomie
• Postmenopauza definovaná jako 12 měsíců spontánní amenorey [ve sporných případech vzorek krve se simultánním folikuly stimulujícím hormonem (FSH) 23,0-116,3 Mezinárodní jednotky (IU)/litr (L) a estradiol <=10 pikogramů (pg)/mililitr (ml) (nebo <=37 pikomolů (pmol)/l) je potvrzující]. Ženy na hormonální substituční terapii (HRT) a jejichž menopauzální stav je nejistý, budou muset používat jednu z vysoce účinných metod antikoncepce, pokud chtějí v HRT během studie pokračovat. Jinak musí HRT přerušit, aby bylo možné potvrdit postmenopauzální stav před zařazením do studie
• Reprodukční potenciál a souhlasí s tím, že bude dodržovat požadavek antikoncepce pro ženy od 30 dnů před první dávkou studijní léčby a do alespoň pěti terminálních poločasů NEBO dokud neskončí jakýkoli pokračující farmakologický účinek, podle toho, co nastane déle po poslední dávce studie ošetření a dokončení následné návštěvy
• Schopnost poskytnout podepsaný informovaný souhlas a zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými ve formuláři souhlasu a v tomto protokolu

Kritéria vyloučení:

• Hypertenzní (diastolický TK >90 milimetrů rtuti [mmHg] nebo systolický TK >140 mmHg) při screeningu
• Průměrná srdeční frekvence vleže mimo rozsah 50–100 tepů za minutu (bpm) při screeningu
• Současná nebo chronická anamnéza onemocnění jater nebo známé abnormality jater nebo žlučových cest (s výjimkou Gilbertova syndromu nebo asymptomatických žlučových kamenů)
• Alaninaminotransferáza (ALT), alkalická fosfatáza a bilirubin >1,5x horní hranice normálu (ULN) (izolovaný bilirubin >1,5xULN je přijatelný, pokud je bilirubin frakcionován a přímý bilirubin <35%)
• Anamnéza nebo přítomnost jakéhokoli lékařsky významného onemocnění nebo jakékoli poruchy, která by představovala další riziko nebo interferovala s postupy nebo výsledkem studie. Zejména rodinná anamnéza prodloužení QT intervalu, časné nebo náhlé srdeční smrti nebo časného kardiovaskulárního onemocnění

POZNÁMKY:

• QTc je interval QTcF
• Konkrétní vzorec, který bude použit k určení způsobilosti a přerušení pro jednotlivého subjektu, by měl být stanoven před zahájením studie. Jinými slovy, k výpočtu QTc pro jednotlivého subjektu nelze použít několik různých vzorců a poté nejnižší hodnotu QTc použitou k zahrnutí nebo vyřazení subjektu ze studie.
• Hladiny vápníku, hořčíku nebo draslíku v séru mimo normální referenční rozmezí
• Historie hluboké žilní trombózy, mrtvice, tranzitorní ischemické ataky, plicní embolie nebo jiného stavu souvisejícího s trombózou v posledních pěti letech
• Anamnéza infarktu myokardu nebo akutního koronárního syndromu
• Subjekty s již existujícím stavem narušujícím normální gastrointestinální anatomii nebo motilitu a/nebo jaterní funkce, které by mohly interferovat s absorpcí, metabolismem a/nebo vylučováním GSK1278863. Příklady stavů, které by mohly narušit normální gastrointestinální anatomii nebo motilitu, zahrnují operaci gastrointestinálního bypassu, částečnou nebo úplnou gastrektomii, resekci tenkého střeva, vagotomii, malabsorpci, Crohnovu chorobu, ulcerózní kolitidu nebo celiakální sprue
• Důkaz aktivního peptického, duodenálního nebo vředového onemocnění jícnu při screeningu NEBO anamnéza klinicky významného gastrointestinálního krvácení
• Subjekty s chronickým zánětlivým onemocněním kloubů (např. sklerodermie, systémový lupus erytematóza, revmatoidní artritida)
• Subjekty s anamnézou plicní arteriální hypertenze
• Subjekty se srdečním selháním, jak je definováno systémem funkční klasifikace New York Heart Association (NYHA), včetně známého selhání pravého srdce
• Subjekty s anamnézou malignity během předchozích pěti let, kteří podstupují léčbu rakoviny nebo kteří mají silnou rodinnou anamnézu rakoviny (např. familiární poruchy rakoviny); s výjimkou spinocelulárního nebo bazocelulárního karcinomu kůže, který byl definitivně ošetřen před screeningem až do dne -1 (randomizace)
• Proliferativní vaskulární oční onemocnění v anamnéze (např. onemocnění cévnatky nebo sítnice, jako je neovaskulární věkem podmíněná makulární degenerace, proliferativní diabetická retinopatie nebo makulární edém)
• Subjekty se musí zdržet užívání léků na předpis nebo volně prodejných léků (včetně vitamínů a dietních nebo bylinných doplňků), s výjimkou příležitostného užívání acetaminofenu, do 7 dnů (nebo 14 dnů, pokud je lék potenciálním induktorem enzymů) nebo 5 poločasů (podle toho, co je déle) před první dávkou studijní léčby až do dokončení následné návštěvy, pokud podle názoru zkoušejícího a GSK Medical Monitor nebude medikace interferovat se studovanými léky)
• Anamnéza pravidelné konzumace alkoholu během 6 měsíců od studie definovaná jako:

Průměrný týdenní příjem > 14 nápojů pro muže nebo > 7 nápojů pro ženy. Jeden nápoj odpovídá 12 g alkoholu: 12 uncí (360 ml) piva, 5 uncí (150 ml) vína nebo 1,5 unce (45 ml) 80 proof destilovaných lihovin

• Hladiny kotininu v moči ukazující na kouření nebo anamnézu nebo pravidelné užívání tabákových výrobků nebo výrobků obsahujících nikotin před screeningem
• Anamnéza pravidelného užívání do 6 měsíců od studie výrobků obsahujících tabák nebo nikotin
• Anamnéza zneužívání drog nebo závislosti do 6 měsíců od studie
• Anamnéza citlivosti na GSK1278863 nebo jeho složky, anamnéza citlivosti na chinolonová antibiotika nebo jejich složky nebo anamnéza lékové nebo jiné alergie, která podle názoru zkoušejícího nebo GSK Medical Monitor kontraindikuje jejich účast
• Konzumace červeného vína, grapefruitu (džus), krvavého pomeranče (džus), hvězdicového ovoce, cibule, kapusty, brokolice, zelených fazolek nebo jablek od 7 dnů před první dávkou studijní léčby do následné návštěvy, pokud podle názoru zkoušejícího a GSK Medical Monitor to nebude narušovat postupy studie a neohrozí bezpečnost subjektu
• Anamnéza citlivosti na heparin nebo heparinem indukovaná trombocytopenie (pokud jednotka klinického výzkumu používá heparin k udržení průchodnosti intravenózní kanyly)
• Pozitivní screening drog/alkoholu před studií. Minimální seznam drog, u kterých bude proveden screening, zahrnuje amfetaminy, barbituráty, kokain, opiáty, kanabinoidy a benzodiazepiny.
• Pozitivní test na protilátky proti viru lidské imunodeficience
• Pokud by účast ve studii vedla k darování krve nebo krevních produktů v množství přesahujícím 500 ml během 56 dnů
• Subjekt se zúčastnil klinického hodnocení a obdržel hodnocený produkt v následujícím časovém období před prvním dnem podávání v aktuální studii: 30 dní, 5 poločasů nebo dvojnásobek trvání biologického účinku studijní léčby ( podle toho, co je delší)
• Expozice více než čtyřem novým chemickým entitám během 12 měsíců před prvním dnem dávkování
• Neochota nebo neschopnost dodržovat postupy uvedené v protokolu