Enkeldos, farmakokinetisk, säkerhet, tolerabilitet och QTc-studie av GSK1278863 hos friska frivilliga

Inklusionskriterier:

• Försökspersoner som är mellan 18 och 45 år, inklusive vid tidpunkten för undertecknandet av formuläret för informerat samtycke
• Frisk enligt utredaren eller den medicinskt kvalificerade representanten baserat på en medicinsk utvärdering inklusive medicinsk historia, fysisk undersökning, laboratorietester och hjärtövervakning erhållen vid screeningbesöket.

Fastställandet av klinisk betydelse kommer att göras av utredaren och GlaxoSmithKline (GSK) Medical Monitor och kommer att kräva att fyndet sannolikt inte kommer att introducera ytterligare riskfaktorer eller störa studieprocedurerna eller studiens integritet

• Hemoglobinvärden vid screening som är större än den nedre gränsen för laboratoriereferensintervallet och mindre än eller lika med 16,0 gram (g)/deciliter (dL) för män och mindre än eller lika med 14,0 g/dL för kvinnor
• Ingen signifikant avvikelse på 12-avlednings-EKG vid screening, inklusive följande specifika krav:

Ventrikulär frekvens >= 40 slag per minut; PR-intervall <= 210 millisekunder (ms); Q-vågor < 30 msek (upp till 50 msek tillåts endast i avledning III); QRS-intervallet ska vara >= 60 msek och < 120 msek; Vågformerna måste göra det möjligt att tydligt definiera QT-intervallet; QTcF-intervallet måste vara < 450 msek.

• Kroppsvikt >= 50 kg (kg) och kroppsmassaindex (BMI) inom intervallet 19-29,9 kg/meter kvadrat (m^2) (inklusive).
• Kvinna och hane:

Kvinnlig försöksperson är berättigad att delta om hon inte är gravid (vilket bekräftas av ett negativt serumtest av humant koriongonadotropin [hCG]), inte ammar och minst ett av följande villkor gäller:

• Icke-reproduktiv potential definierad som:
• Premenopausala kvinnor med något av följande:
• Dokumenterad tubal ligering
• Dokumenterad hysteroskopisk tubalocklusionsprocedur med uppföljande bekräftelse av bilateral tubalocklusion
• Hysterektomi
• Dokumenterad bilateral oforektomi
• Postmenopausal definierad som 12 månaders spontan amenorré [i tvivelaktiga fall, ett blodprov med samtidig follikelstimulerande hormon (FSH) 23,0-116,3 Internationella enheter (IE)/liter (L) och östradiol <=10 pikogram (pg)/milliliter (mL) (eller <=37 pikomol (pmol)/L) är bekräftande]. Kvinnor som går på hormonersättningsterapi (HRT) och vars menopausala status är osäker kommer att behöva använda en av de mycket effektiva preventivmetoderna om de vill fortsätta sin HRT under studien. Annars måste de avbryta HRT för att möjliggöra bekräftelse av postmenopausal status innan studieregistreringen
• Reproduktionspotential och samtycker till att följa preventivmedelskravet för kvinnliga försökspersoner från 30 dagar före den första dosen av studiebehandlingen och till minst fem terminala halveringstider ELLER tills eventuell fortsatt farmakologisk effekt har upphört, vilket som är längre efter den sista dosen av studien behandling och slutförande av uppföljningsbesöket
• Kan ge undertecknat informerat samtycke och inkluderar efterlevnad av de krav och begränsningar som anges i samtyckesformuläret och i detta protokoll

Exklusions kriterier:

• Hypertoni (diastoliskt blodtryck >90 millimeter kvicksilver [mmHg] eller systoliskt tryck >140 mmHg) vid screening
• En liggande medelpuls utanför intervallet 50-100 slag per minut (bpm) vid screening
• Aktuell eller kronisk historia av leversjukdom, eller kända lever- eller gallavvikelser (med undantag för Gilberts syndrom eller asymtomatiska gallstenar)
• Alaninaminotransferas (ALT), alkaliskt fosfatas och bilirubin >1,5x övre normalgräns (ULN) (isolerat bilirubin >1,5xULN är acceptabelt om bilirubin fraktioneras och direkt bilirubin <35%)
• Historik eller förekomst av någon medicinskt signifikant sjukdom, eller någon störning som skulle innebära ytterligare risker eller störa studieprocedurerna eller resultatet. I synnerhet en familjehistoria med QT-förlängning, tidig eller plötslig hjärtdöd eller tidig hjärt-kärlsjukdom

ANMÄRKNINGAR:

• QTc är QTcF-intervallet
• Den specifika formeln som kommer att användas för att bestämma behörighet och avbrytande av en enskild patient bör fastställas innan studien påbörjas. Med andra ord kan flera olika formler inte användas för att beräkna QTc för en enskild försöksperson och sedan det lägsta QTc-värdet som används för att inkludera eller avbryta försökspersonen från försöket
• Serumkalcium-, magnesium- eller kaliumnivåer utanför det normala referensintervallet
• Historik med djup ventrombos, stroke, övergående ischemisk attack, lungemboli eller annat trombosrelaterat tillstånd under de senaste fem åren
• Anamnes med hjärtinfarkt eller akut kranskärlssyndrom
• Patienter med ett redan existerande tillstånd som stör normal gastrointestinal anatomi eller rörlighet och/eller leverfunktion som kan störa absorption, metabolism och/eller utsöndring av GSK1278863. Exempel på tillstånd som kan störa normal gastrointestinal anatomi eller rörlighet inkluderar gastrointestinal bypasskirurgi, partiell eller total gastrectomy, tunntarmsresektion, vagotomi, malabsorption, Crohns sjukdom, ulcerös kolit eller celiaki sprue
• Bevis på aktiv mag-, duodenal- eller matstrupssårsjukdom vid screening ELLER historia av kliniskt signifikant gastrointestinal blödning
• Patienter med kronisk inflammatorisk ledsjukdom (t.ex. sklerodermi, systemisk lupus erythematos, reumatoid artrit)
• Försökspersoner med en historia av pulmonell artär hypertoni
• Försökspersoner med hjärtsvikt, enligt definitionen av New York Heart Association (NYHA) funktionella klassificeringssystem, inklusive känd höger hjärtsvikt
• Försökspersoner med en historia av malignitet under de senaste fem åren, som får behandling för cancer, eller som har en stark familjehistoria av cancer (t.ex. familjär cancersjukdom); med undantag för skivepitelcancer eller basalcellscancer i huden som har behandlats definitivt före screening genom dag -1 (randomisering)
• Historik med proliferativ vaskulär ögonsjukdom (t.ex. koroidal eller retinal sjukdom, såsom neovaskulär åldersrelaterad makuladegeneration, proliferativ diabetisk retinopati eller makulärt ödem)
• Försökspersoner måste avstå från att ta receptbelagda eller receptfria läkemedel (inklusive vitaminer och kosttillskott eller växtbaserade kosttillskott) förutom tillfällig användning av paracetamol, inom 7 dagar (eller 14 dagar om läkemedlet är en potentiell enzyminducerare) eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är längre) före den första dosen av studiebehandlingen tills uppföljningsbesöket avslutats, såvida inte enligt utredarens och GSK Medical Monitors åsikt att medicinen inte kommer att störa studiemedicinerna)
• Historik om regelbunden alkoholkonsumtion inom 6 månader efter studien definierad som:

Ett genomsnittligt veckointag på >14 drinkar för män eller >7 drinkar för kvinnor. En drink motsvarar 12 g alkohol: 12 ounces (360 ml) öl, 5 ounces (150 mL) vin eller 1,5 ounces (45 mL) 80 proof destillerad sprit.

• Kotininnivåer i urinen som tyder på rökning eller historia eller regelbunden användning av tobaks- eller nikotinhaltiga produkter före screening
• Historik av regelbunden användning inom 6 månader efter studiet av tobaks- eller nikotinhaltiga produkter
• Historik av drogmissbruk eller -beroende inom 6 månader efter studien
• Tidigare känslighet för GSK1278863, eller dess komponenter däri, en historia av känslighet för kinolonantibiotika eller komponenter därav, eller en historia av läkemedel eller annan allergi som, enligt utredarens eller GSK Medical Monitors åsikt, kontraindikerar deras deltagande
• Konsumtion av rött vin, grapefrukt (juice), blodapelsin (juice), stjärnfrukt, lök, grönkål, broccoli, gröna bönor eller äpplen från 7 dagar före den första dosen av studiebehandlingen fram till uppföljningsbesöket, om inte i åsikten från utredaren och GSK Medical Monitor kommer detta inte att störa studieprocedurerna och äventyra ämnessäkerheten
• Anamnes med känslighet för heparin eller heparininducerad trombocytopeni (om den kliniska forskningsenheten använder heparin för att upprätthålla den intravenösa kanylens öppenhet)
• En positiv drog/alkoholskärm före studien. En minimilista över droger som kommer att screenas för inkluderar amfetamin, barbiturater, kokain, opiater, cannabinoider och bensodiazepiner
• Ett positivt test för antikroppar mot humant immunbristvirus
• Om deltagande i studien skulle resultera i donation av blod eller blodprodukter på över 500 ml inom en 56-dagarsperiod
• Försökspersonen har deltagit i en klinisk prövning och har fått en prövningsprodukt inom följande tidsperiod före den första doseringsdagen i den aktuella studien: 30 dagar, 5 halveringstider eller två gånger varaktigheten av den biologiska effekten av studiebehandlingen ( det som är längre)
• Exponering för mer än fyra nya kemiska enheter inom 12 månader före den första doseringsdagen
• Ovilja eller oförmåga att följa de procedurer som beskrivs i protokollet