Enkeltdose, farmakokinetisk, sikkerhet, tolerabilitet og QTc-studie av GSK1278863 hos friske frivillige

Inklusjonskriterier:

• Emner som er mellom 18 og 45 år og gamle, inkludert på tidspunktet for undertegning av informert samtykkeskjema
• Frisk som bestemt av etterforskeren eller medisinsk kvalifisert person basert på en medisinsk vurdering inkludert sykehistorie, fysisk undersøkelse, laboratorietester og hjerteovervåking oppnådd ved screeningbesøket.

Bestemmelsen av klinisk betydning vil bli gjort av etterforskeren og GlaxoSmithKline (GSK) Medical Monitor og vil kreve at funnet er usannsynlig å introdusere ytterligere risikofaktorer eller forstyrre studieprosedyrene, eller integriteten til studien

• Hemoglobinverdier ved screening større enn den nedre grensen for laboratoriereferanseområdet og mindre enn eller lik 16,0 gram (g)/desiliter (dL) for menn og mindre enn eller lik 14,0 g/dL for kvinner
• Ingen signifikant abnormitet på 12-avlednings-EKG ved screening, inkludert følgende spesifikke krav:

Ventrikkelfrekvens >= 40 slag per minutt; PR-intervall <= 210 millisekunder (ms); Q-bølger < 30 msek (opptil 50 msek kun tillatt i bly III); QRS-intervallet skal være >= 60 msek og < 120 msek; Bølgeformene må gjøre det mulig å definere QT-intervallet klart; QTcF-intervallet må være < 450 msek.

• Kroppsvekt >= 50 kilogram (kg) og kroppsmasseindeks (BMI) innenfor området 19-29,9 kg/meter kvadrat (m^2) (inklusive).
• Kvinne og mann:

Kvinnelig forsøksperson er kvalifisert til å delta hvis hun ikke er gravid (som bekreftet av en negativ serumtest av humant koriongonadotropin [hCG]), ikke ammer, og minst én av følgende forhold gjelder:

• Ikke-reproduktivt potensial definert som:
• Premenopausale kvinner med ett av følgende:
• Dokumentert tubal ligering
• Dokumentert hysteroskopisk tubal okklusjonsprosedyre med oppfølgingsbekreftelse av bilateral tubal okklusjon
• Hysterektomi
• Dokumentert Bilateral Oophorectomy
• Postmenopausal definert som 12 måneder med spontan amenoré [i tvilsomme tilfeller, en blodprøve med samtidig follikkelstimulerende hormon (FSH) 23,0-116,3 Internasjonale enheter (IE)/liter (L) og østradiol <=10 pikogram (pg)/milliliter (mL) (eller <=37 pikomol (pmol)/L) bekrefter]. Kvinner på hormonbehandling (HRT) og hvis overgangsalder er i tvil, vil bli pålagt å bruke en av de svært effektive prevensjonsmetodene hvis de ønsker å fortsette med HRT under studien. Ellers må de avbryte HRT for å tillate bekreftelse av postmenopausal status før studieregistrering
• Reproduksjonspotensial og samtykker i å følge prevensjonskravet for kvinnelige forsøkspersoner fra 30 dager før den første dosen av studiebehandlingen og til minst fem terminale halveringstider ELLER til enhver vedvarende farmakologisk effekt er avsluttet, avhengig av hva som er lengst etter siste dose av studien behandling og gjennomføring av oppfølgingsbesøket
• Kan gi signert informert samtykke og inkluderer overholdelse av kravene og begrensningene som er oppført i samtykkeskjemaet og i denne protokollen

Ekskluderingskriterier:

• Hypertensiv (diastolisk BP >90 millimeter kvikksølv [mmHg] eller systolisk BP >140 mmHg) ved screening
• En liggende gjennomsnittlig hjertefrekvens utenfor området 50-100 slag per minutt (bpm) ved screening
• Nåværende eller kronisk historie med leversykdom, eller kjente lever- eller galleavvik (med unntak av Gilberts syndrom eller asymptomatiske gallesteiner)
• Alaninaminotransferase (ALT), alkalisk fosfatase og bilirubin >1,5x øvre normalgrense (ULN) (isolert bilirubin >1,5xULN er akseptabelt hvis bilirubin er fraksjonert og direkte bilirubin <35 %)
• Anamnese eller tilstedeværelse av en medisinsk signifikant sykdom, eller enhver lidelse som vil introdusere ytterligere risiko eller forstyrre studieprosedyrene eller resultatet. Spesielt en familiehistorie med QT-forlengelse, tidlig eller plutselig hjertedød eller tidlig kardiovaskulær sykdom

MERKNADER:

• QTc er QTcF-intervallet
• Den spesifikke formelen som vil bli brukt for å avgjøre kvalifisering og seponering for et individuelt emne, bør bestemmes før oppstart av studien. Med andre ord, flere forskjellige formler kan ikke brukes til å beregne QTc for et enkelt individ og deretter den laveste QTc-verdien som brukes til å inkludere eller avbryte forsøkspersonen fra prøven
• Serumkalsium-, magnesium- eller kaliumnivåer utenfor det normale referanseområdet
• Anamnese med dyp venetrombose, slag, forbigående iskemisk angrep, lungeemboli eller annen tromboserelatert tilstand i løpet av de siste fem årene
• Anamnese med hjerteinfarkt eller akutt koronarsyndrom
• Personer med en allerede eksisterende tilstand som forstyrrer normal gastrointestinal anatomi eller motilitet, og/eller leverfunksjon som kan forstyrre absorpsjon, metabolisme og/eller utskillelse av GSK1278863. Eksempler på tilstander som kan forstyrre normal gastrointestinal anatomi eller motilitet inkluderer gastrointestinal bypass-operasjon, delvis eller total gastrektomi, tynntarmsreseksjon, vagotomi, malabsorpsjon, Crohns sykdom, ulcerøs kolitt eller cøliaki.
• Bevis for aktiv peptisk, duodenal eller esophageal ulcussykdom ved screening ELLER historie med klinisk signifikant gastrointestinal blødning
• Personer med kronisk inflammatorisk leddsykdom (f.eks. sklerodermi, systemisk lupus erytematose, revmatoid artritt)
• Personer med en historie med pulmonal arteriehypertensjon
• Personer med hjertesvikt, som definert av New York Heart Association (NYHA) funksjonelle klassifiseringssystem, inkludert kjent høyre hjertesvikt
• Personer med en historie med malignitet i løpet av de siste fem årene, som mottar behandling for kreft, eller som har en sterk familiehistorie med kreft (f.eks. familiære kreftsykdommer); med unntak av plateepitel- eller basalcellekarsinom i huden som har blitt definitivt behandlet før screening gjennom dag -1 (Randomisering)
• Anamnese med proliferativ vaskulær øyesykdom (f.eks. koroidal eller retinal sykdom, slik som neovaskulær aldersrelatert makuladegenerasjon, proliferativ diabetisk retinopati eller makulært ødem)
• Pasienter må avstå fra å ta reseptbelagte eller reseptfrie legemidler (inkludert vitaminer og kosttilskudd eller urtetilskudd) unntatt sporadisk bruk av paracetamol, innen 7 dager (eller 14 dager hvis legemidlet er en potensiell enzyminduserer) eller 5 halveringstider (avhengig av hva som er lengre) før den første dosen av studiebehandlingen frem til fullføring av oppfølgingsbesøket, med mindre etter vurderingen av etterforskeren og GSK Medical Monitor vil medisinen ikke forstyrre studiemedisinene)
• Historie om vanlig alkoholforbruk innen 6 måneder etter studien definert som:

Et gjennomsnittlig ukentlig inntak på >14 drinker for menn eller >7 drinker for kvinner. Én drink tilsvarer 12 g alkohol: 360 ml øl, 150 ml vin eller 45 ml 80 brennevin.

• Kotininnivåer i urinen indikerer røyking eller historie eller regelmessig bruk av tobakks- eller nikotinholdige produkter før screening
• Historikk med regelmessig bruk innen 6 måneder etter studiet av tobakks- eller nikotinholdige produkter
• Historie med narkotikamisbruk eller avhengighet innen 6 måneder etter studien
• Anamnese med følsomhet overfor GSK1278863, eller dets komponenter derav, en historie med følsomhet overfor kinolonantibiotika eller komponenter derav, eller en historie med medikament eller annen allergi som, etter etterforskerens eller GSK Medical Monitors mening, kontraindiserer deres deltakelse
• Inntak av rødvin, grapefrukt (juice), blodappelsin (juice), stjernefrukt, løk, grønnkål, brokkoli, grønne bønner eller epler fra 7 dager før første dose av studiebehandlingen til oppfølgingsbesøket, med mindre i vurderingen fra etterforskeren og GSK Medical Monitor vil dette ikke forstyrre studieprosedyrene og kompromittere fagsikkerheten
• Anamnese med følsomhet for heparin eller heparinindusert trombocytopeni (hvis den kliniske forskningsenheten bruker heparin for å opprettholde den intravenøse kanylens åpenhet)
• En positiv skjerm for narkotika/alkohol før studien. En minimumsliste over stoffer som vil bli screenet for inkluderer amfetamin, barbiturater, kokain, opiater, cannabinoider og benzodiazepiner
• En positiv test for antistoff mot humant immunsviktvirus
• Der deltakelse i studien vil resultere i donasjon av blod eller blodprodukter i overkant av 500 ml innen en 56 dagers periode
• Forsøkspersonen har deltatt i en klinisk studie og har mottatt et undersøkelsesprodukt innen følgende tidsperiode før første doseringsdag i den aktuelle studien: 30 dager, 5 halveringstider eller to ganger varigheten av den biologiske effekten av studiebehandlingen ( den som er lengst)
• Eksponering for mer enn fire nye kjemiske enheter innen 12 måneder før den første doseringsdagen
• Uvilje eller manglende evne til å følge prosedyrene som er skissert i protokollen