Eenmalige dosis, farmacokinetiek, veiligheid, verdraagbaarheid en QTc-studie van GSK1278863 bij gezonde vrijwilligers

Inclusiecriteria:

• Proefpersonen die tussen de 18 en 45 jaar oud zijn, inclusief op het moment van ondertekening van het toestemmingsformulier
• Gezond zoals vastgesteld door de onderzoeker of medisch gekwalificeerde aangewezen persoon op basis van een medische evaluatie inclusief medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, laboratoriumtests en hartbewaking verkregen tijdens het screeningsbezoek.

De bepaling van de klinische significantie zal worden gemaakt door de onderzoeker en de GlaxoSmithKline (GSK) medische monitor en vereist dat het onwaarschijnlijk is dat de bevinding extra risicofactoren introduceert of de studieprocedures of de integriteit van de studie verstoort

• Hemoglobinewaarden bij screening hoger dan de ondergrens van het laboratoriumreferentiebereik en lager dan of gelijk aan 16,0 gram (g)/deciliter (dL) voor mannen en lager dan of gelijk aan 14,0 g/dL voor vrouwen
• Geen significante afwijking op 12-afleidingen ECG bij screening, inclusief de volgende specifieke vereisten:

Ventriculaire frequentie >= 40 slagen per minuut; PR-interval <= 210 milliseconden (msec); Q-golven < 30 msec (tot 50 msec alleen toegestaan ​​in afleiding III); QRS-interval moet >= 60 msec en < 120 msec zijn; De golfvormen moeten het mogelijk maken het QT-interval duidelijk te definiëren; QTcF-interval moet < 450 msec zijn.

• Lichaamsgewicht >= 50 kilogram (kg) en body mass index (BMI) binnen het bereik van 19-29,9 kg/vierkante meter (m^2) (inclusief).
• Vrouwelijk en mannelijk:

Vrouwelijke proefpersoon komt in aanmerking voor deelname als ze niet zwanger is (zoals bevestigd door een negatieve serum humaan choriongonadotrofine [hCG]-test), geen borstvoeding geeft en ten minste een van de volgende voorwaarden van toepassing is:

• Niet-reproductief potentieel gedefinieerd als:
• Vrouwen in de pre-menopauze met een van de volgende:
• Gedocumenteerde tubaligatie
• Gedocumenteerde hysteroscopische tubaire occlusieprocedure met follow-upbevestiging van bilaterale eileidersocclusie
• Hysterectomie
• Gedocumenteerde bilaterale ovariëctomie
• Postmenopauzaal gedefinieerd als 12 maanden spontane amenorroe [in twijfelachtige gevallen een bloedmonster met gelijktijdig follikelstimulerend hormoon (FSH) 23.0-116.3 Internationale Eenheden (IE)/Liter (L) en oestradiol <=10 picogram (pg)/milliliter (ml) (of <=37 Picomoles (pmol)/L) is bevestigend]. Vrouwen die hormoonvervangingstherapie (HST) krijgen en van wie de menopauze twijfelachtig is, zullen een van de zeer effectieve anticonceptiemethoden moeten gebruiken als ze hun HST tijdens het onderzoek willen voortzetten. Anders moeten ze stoppen met HST om bevestiging van de postmenopauzale status mogelijk te maken voorafgaand aan de studie-inschrijving
• Reproductief potentieel en stemt ermee in om de anticonceptie-eis voor vrouwelijke proefpersonen te volgen vanaf 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling en tot ten minste vijf terminale halfwaardetijden OF totdat een aanhoudend farmacologisch effect is beëindigd, afhankelijk van wat het langst is na de laatste dosis van de studie behandeling en afronding van het vervolgbezoek
• In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven en omvat naleving van de vereisten en beperkingen die worden vermeld in het toestemmingsformulier en in dit protocol

Uitsluitingscriteria:

• Hypertensieve (diastolische bloeddruk >90 millimeter kwik [mmHg] of systolische bloeddruk >140 mmHg) bij screening
• Een gemiddelde hartslag in rugligging buiten het bereik van 50-100 slagen per minuut (bpm) bij screening
• Huidige of chronische voorgeschiedenis van leverziekte, of bekende lever- of galafwijkingen (met uitzondering van het syndroom van Gilbert of asymptomatische galstenen)
• Alanine-aminotransferase (ALAT), alkalische fosfatase en bilirubine >1,5x bovengrens van normaal (ULN) (geïsoleerd bilirubine >1,5xULN is acceptabel als bilirubine gefractioneerd is en direct bilirubine <35%)
• Voorgeschiedenis of aanwezigheid van een medisch significante ziekte, of een aandoening die extra risico's met zich meebrengt of de studieprocedures of -resultaten verstoort. In het bijzonder een familiegeschiedenis van QT-verlenging, van vroege of plotselinge hartdood of van vroege hart- en vaatziekten

OPMERKINGEN:

• De QTc is het QTcF-interval
• De specifieke formule die zal worden gebruikt om te bepalen of een individuele proefpersoon in aanmerking komt voor of moet worden stopgezet, moet worden bepaald voordat met het onderzoek wordt begonnen. Met andere woorden, verschillende formules kunnen niet worden gebruikt om de QTc voor een individuele proefpersoon te berekenen en vervolgens de laagste QTc-waarde die wordt gebruikt om de proefpersoon op te nemen in of te stoppen met het onderzoek
• Serumcalcium-, magnesium- of kaliumspiegels buiten het normale referentiebereik
• Geschiedenis van diepe veneuze trombose, beroerte, voorbijgaande ischemische aanval, longembolie of andere trombosegerelateerde aandoening in de afgelopen vijf jaar
• Geschiedenis van een hartinfarct of acuut coronair syndroom
• Proefpersonen met een reeds bestaande aandoening die interfereert met de normale gastro-intestinale anatomie of motiliteit, en/of leverfunctie die de absorptie, het metabolisme en/of de uitscheiding van GSK1278863 zou kunnen verstoren. Voorbeelden van aandoeningen die de normale gastro-intestinale anatomie of motiliteit kunnen verstoren, zijn gastro-intestinale bypass-chirurgie, gedeeltelijke of totale gastrectomie, dunne darmresectie, vagotomie, malabsorptie, de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa of coeliakie.
• Bewijs van actieve ulcus pepticum, duodenum of slokdarm bij screening OF voorgeschiedenis van klinisch significante gastro-intestinale bloedingen
• Proefpersonen met chronische inflammatoire gewrichtsaandoeningen (bijv. Sclerodermie, systemische lupus erythematosis, reumatoïde artritis)
• Proefpersonen met een voorgeschiedenis van hypertensie van de longslagader
• Proefpersonen met hartfalen, zoals gedefinieerd door het functionele classificatiesysteem van de New York Heart Association (NYHA), inclusief bekend rechterhartfalen
• Proefpersonen met een voorgeschiedenis van maligniteiten in de afgelopen vijf jaar, die worden behandeld voor kanker, of die een sterke familiegeschiedenis van kanker hebben (bijv. familiaire kankeraandoeningen); met uitzondering van plaveiselcel- of basaalcelcarcinoom van de huid dat voorafgaand aan de screening definitief is behandeld tot en met dag -1 (randomisatie)
• Geschiedenis van proliferatieve vasculaire oogziekte (bijv. choroïdale of retinale ziekte, zoals neovasculaire leeftijdsgebonden maculaire degeneratie, proliferatieve diabetische retinopathie of macula-oedeem)
• Proefpersonen moeten zich onthouden van het nemen van geneesmiddelen op recept of zonder recept (inclusief vitamines en voedingssupplementen of kruidensupplementen), behalve incidenteel gebruik van paracetamol, binnen 7 dagen (of 14 dagen als het medicijn een potentiële enzyminductor is) of 5 halfwaardetijden (welke van de twee ook is). langer) voorafgaand aan de eerste dosis studiebehandeling tot voltooiing van het vervolgbezoek, tenzij naar de mening van de onderzoeker en GSK Medical Monitor de medicatie de studiemedicatie niet verstoort)
• Geschiedenis van regelmatig alcoholgebruik binnen 6 maanden na het onderzoek, gedefinieerd als:

Een gemiddelde wekelijkse inname van >14 drankjes voor mannen of >7 drankjes voor vrouwen. Eén drankje is gelijk aan 12 g alcohol: 12 ons (360 ml) bier, 5 ons (150 ml) wijn of 1,5 ons (45 ml) 80 proof gedistilleerde dranken

• Urine-cotininespiegels indicatief voor roken of geschiedenis of regelmatig gebruik van tabaks- of nicotinebevattende producten voorafgaand aan screening
• Geschiedenis van regelmatig gebruik binnen 6 maanden na onderzoek van tabaks- of nicotinebevattende producten
• Geschiedenis van drugsmisbruik of -afhankelijkheid binnen 6 maanden na het onderzoek
• Geschiedenis van gevoeligheid voor GSK1278863, of zijn componenten daarvan, een geschiedenis van gevoeligheid voor chinolon-antibiotica of componenten daarvan, of een geschiedenis van medicijn- of andere allergie die, naar de mening van de onderzoeker of GSK Medical Monitor, hun deelname contra-indiceert
• Consumptie van rode wijn, pompelmoes (sap), bloedsinaasappel (sap), sterfruit, uien, boerenkool, broccoli, sperziebonen of appels vanaf 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling tot het vervolgbezoek, tenzij in de mening van de onderzoeker en GSK Medical Monitor zal dit de onderzoeksprocedures niet verstoren en de veiligheid van de proefpersonen niet in gevaar brengen
• Geschiedenis van gevoeligheid voor heparine of door heparine geïnduceerde trombocytopenie (als de klinische onderzoekseenheid heparine gebruikt om de doorgankelijkheid van de intraveneuze canule te behouden)
• Een positieve drugs-/alcoholscreening voorafgaand aan de studie. Een minimale lijst van drugs waarop gescreend zal worden, omvat amfetaminen, barbituraten, cocaïne, opiaten, cannabinoïden en benzodiazepines
• Een positieve test voor antilichamen tegen het humaan immunodeficiëntievirus
• Waar deelname aan het onderzoek zou resulteren in donatie van bloed of bloedproducten van meer dan 500 ml binnen een periode van 56 dagen
• De proefpersoon heeft deelgenomen aan een klinische studie en heeft een onderzoeksproduct ontvangen binnen de volgende tijdsperiode voorafgaand aan de eerste doseringsdag in de huidige studie: 30 dagen, 5 halfwaardetijden of tweemaal de duur van het biologische effect van de studiebehandeling ( welke langer is)
• Blootstelling aan meer dan vier nieuwe chemische entiteiten binnen 12 maanden voorafgaand aan de eerste doseringsdag
• Onwil of onvermogen om de procedures in het protocol te volgen