Enkeltdosis, farmakokinetisk, sikkerhed, tolerabilitet og QTc-undersøgelse af GSK1278863 hos raske frivillige

Inklusionskriterier:

• Forsøgspersoner, der er mellem 18 og 45 år og gamle, inklusive på tidspunktet for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeerklæring
• Sund som bestemt af investigator eller medicinsk kvalificeret udpeget baseret på en medicinsk evaluering, herunder sygehistorie, fysisk undersøgelse, laboratorietests og hjertemonitorering opnået ved screeningbesøget.

Bestemmelsen af ​​klinisk betydning vil blive foretaget af investigator og GlaxoSmithKline (GSK) Medical Monitor og vil kræve, at resultatet sandsynligvis ikke vil introducere yderligere risikofaktorer eller interferere med undersøgelsesprocedurerne eller undersøgelsens integritet

• Hæmoglobinværdier ved screening større end den nedre grænse for laboratoriereferenceområdet og mindre end eller lig med 16,0 gram (g)/deciliter (dL) for mænd og mindre end eller lig med 14,0 g/dL for kvinder
• Ingen signifikant abnormitet på 12-aflednings-EKG ved screening, inklusive følgende specifikke krav:

Ventrikulær frekvens >= 40 slag pr. minut; PR-interval <= 210 millisekunder (msec); Q-bølger < 30 msek (op til 50 msek kun tilladt i afledning III); QRS-interval skal være >= 60 msek og < 120 msek; Bølgeformerne skal gøre det muligt at definere QT-intervallet klart; QTcF-interval skal være < 450 msek.

• Kropsvægt >= 50 kg (kg) og kropsmasseindeks (BMI) inden for området 19-29,9 kg/meter kvadrat (m^2) (inklusive).
• Kvinde og mand:

Kvindelig forsøgsperson er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid (som bekræftet af en negativ serumtest af humant choriongonadotropin [hCG]), ikke ammer, og mindst én af følgende betingelser gælder:

• Ikke-reproduktivt potentiale defineret som:
• Præmenopausale kvinder med en af ​​følgende:
• Dokumenteret tubal ligering
• Dokumenteret hysteroskopisk tubaokklusionsprocedure med opfølgende bekræftelse af bilateral tubalokklusion
• Hysterektomi
• Dokumenteret Bilateral Oophorectomy
• Postmenopausal defineret som 12 måneders spontan amenoré [i tvivlsomme tilfælde en blodprøve med samtidig follikelstimulerende hormon (FSH) 23,0-116,3 Internationale enheder (IE)/liter (L) og østradiol <=10 picogram (pg)/milliliter (mL) (eller <=37 picomol (pmol)/L) bekræfter]. Kvinder i hormonsubstitutionsbehandling (HRT), og hvis overgangsalderen er i tvivl, vil blive bedt om at bruge en af ​​de yderst effektive præventionsmetoder, hvis de ønsker at fortsætte deres HRT under undersøgelsen. Ellers skal de afbryde HRT for at tillade bekræftelse af postmenopausal status før studietilmelding
• Reproduktionspotentiale og accepterer at følge præventionskravet for kvindelige forsøgspersoner fra 30 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen og indtil mindst fem terminale halveringstider ELLER indtil enhver vedvarende farmakologisk effekt er ophørt, alt efter hvad der er længst efter den sidste dosis af undersøgelsen behandling og afslutning af opfølgningsbesøget
• I stand til at give underskrevet informeret samtykke og omfatter overholdelse af de krav og begrænsninger, der er anført i samtykkeformularen og i denne protokol

Ekskluderingskriterier:

• Hypertensivt (diastolisk BP >90 millimeter kviksølv [mmHg] eller systolisk BP >140 mmHg) ved screening
• En liggende middelpuls uden for området 50-100 slag i minuttet (bpm) ved screening
• Aktuel eller kronisk anamnese med leversygdom eller kendte lever- eller galdeabnormiteter (med undtagelse af Gilberts syndrom eller asymptomatiske galdesten)
• Alaninaminotransferase (ALT), alkalisk fosfatase og bilirubin >1,5x øvre normalgrænse (ULN) (isoleret bilirubin >1,5xULN er acceptabelt, hvis bilirubin er fraktioneret og direkte bilirubin <35 %)
• Anamnese eller tilstedeværelse af enhver medicinsk signifikant sygdom eller enhver lidelse, der ville medføre yderligere risiko eller forstyrre undersøgelsesprocedurerne eller -resultatet. Især en familiehistorie med QT-forlængelse, tidlig eller pludselig hjertedød eller tidlig kardiovaskulær sygdom

BEMÆRKNINGER:

• QTc er QTcF-intervallet
• Den specifikke formel, der vil blive brugt til at bestemme berettigelse og afbrydelse af et individuelt forsøgsperson, bør bestemmes før påbegyndelse af undersøgelsen. Med andre ord kan flere forskellige formler ikke bruges til at beregne QTc for et individuelt forsøgsperson og derefter den laveste QTc-værdi, der bruges til at inkludere eller afbryde forsøgspersonen fra forsøget
• Serumcalcium-, magnesium- eller kaliumniveauer uden for det normale referenceområde
• Anamnese med dyb venetrombose, slagtilfælde, forbigående iskæmisk anfald, lungeemboli eller anden trombose-relateret tilstand inden for de sidste fem år
• Anamnese med myokardieinfarkt eller akut koronarsyndrom
• Personer med en allerede eksisterende tilstand, der interfererer med normal gastrointestinal anatomi eller motilitet og/eller leverfunktion, som kan interferere med absorption, metabolisme og/eller udskillelse af GSK1278863. Eksempler på tilstande, der kan interferere med normal gastrointestinal anatomi eller motilitet, omfatter gastrointestinal bypass-kirurgi, delvis eller total gastrektomi, tyndtarmsresektion, vagotomi, malabsorption, Crohns sygdom, colitis ulcerosa eller cøliaki.
• Evidens for aktiv mave-, duodenal- eller esophageal ulcussygdom ved screening ELLER historie med klinisk signifikant gastrointestinal blødning
• Personer med kronisk inflammatorisk ledsygdom (f.eks. sklerodermi, systemisk lupus erytematose, leddegigt)
• Personer med en historie med pulmonal arteriehypertension
• Personer med hjertesvigt, som defineret af New York Heart Association (NYHA) funktionelle klassifikationssystem, herunder kendt højre hjertesvigt
• Personer med en anamnese med malignitet inden for de foregående fem år, som modtager behandling for cancer, eller som har en stærk familiehistorie med cancer (f.eks. familiære cancersygdomme); med undtagelse af pladecelle- eller basalcellekarcinom i huden, der er blevet endeligt behandlet før screening gennem dag -1 (Randomisering)
• Anamnese med proliferativ vaskulær øjensygdom (f.eks. choroideal eller retinal sygdom, såsom neovaskulær aldersrelateret makuladegeneration, proliferativ diabetisk retinopati eller makulært ødem)
• Forsøgspersoner skal afholde sig fra at tage receptpligtig eller ikke-receptpligtig medicin (herunder vitaminer og kost- eller urtetilskud) undtagen lejlighedsvis brug af acetaminophen inden for 7 dage (eller 14 dage, hvis lægemidlet er en potentiel enzyminducer) eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længere) før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen indtil afslutningen af ​​opfølgningsbesøget, medmindre efter Investigator og GSK Medical Monitors mening, at medicinen ikke vil forstyrre undersøgelsesmedicinen)
• Anamnese med regelmæssigt alkoholforbrug inden for 6 måneder efter undersøgelsen defineret som:

Et gennemsnitligt ugentligt indtag på >14 drikkevarer for mænd eller >7 drikkevarer for kvinder. En drink svarer til 12 g alkohol: 12 ounce (360 ml) øl, 5 ounce (150 ml) vin eller 1,5 ounce (45 ml) 80 proof destilleret spiritus

• Kotininniveauer i urinen, der indikerer rygning eller historie eller regelmæssig brug af tobaks- eller nikotinholdige produkter før screening
• Anamnese med regelmæssig brug inden for 6 måneder efter undersøgelsen af ​​tobaks- eller nikotinholdige produkter
• Anamnese med stofmisbrug eller afhængighed inden for 6 måneder efter undersøgelsen
• Anamnese med følsomhed over for GSK1278863 eller dets komponenter deraf, en historie med følsomhed over for quinolonantibiotika eller komponenter deraf, eller en historie med lægemiddel eller anden allergi, der efter investigator eller GSK Medical Monitors mening kontraindikerer deres deltagelse
• Indtagelse af rødvin, grapefrugt (juice), blodappelsin (juice), stjernefrugt, løg, grønkål, broccoli, grønne bønner eller æbler fra 7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen indtil opfølgningsbesøget, medmindre i efterforskerens og GSK Medical Monitors udtalelse vil dette ikke forstyrre undersøgelsesprocedurerne og kompromittere emnesikkerheden
• Anamnese med følsomhed over for heparin eller heparin-induceret trombocytopeni (hvis den kliniske forskningsenhed bruger heparin til at opretholde intravenøs kanyleåbenhed)
• En positiv lægemiddel-/alkoholskærm før undersøgelse. En minimumsliste over stoffer, der vil blive screenet for, omfatter amfetamin, barbiturater, kokain, opiater, cannabinoider og benzodiazepiner
• En positiv test for antistof mod humant immundefektvirus
• Hvor deltagelse i undersøgelsen ville resultere i donation af blod eller blodprodukter på over 500 ml inden for en periode på 56 dage
• Forsøgspersonen har deltaget i et klinisk forsøg og har modtaget et forsøgsprodukt inden for følgende tidsrum forud for den første doseringsdag i det aktuelle studie: 30 dage, 5 halveringstider eller to gange varigheden af ​​den biologiske effekt af undersøgelsesbehandlingen ( alt efter hvad der er længst)
• Eksponering for mere end fire nye kemiske enheder inden for 12 måneder før den første doseringsdag
• Uvilje eller manglende evne til at følge de procedurer, der er beskrevet i protokollen