Étude à dose unique, pharmacocinétique, innocuité, tolérabilité et QTc de GSK1278863 chez des volontaires sains

Critère d'intégration:

• Sujets âgés de 18 à 45 ans inclus au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé
• Sain tel que déterminé par l'investigateur ou la personne désignée médicalement qualifiée sur la base d'une évaluation médicale comprenant les antécédents médicaux, l'examen physique, les tests de laboratoire et la surveillance cardiaque obtenus lors de la visite de dépistage.

La détermination de la signification clinique sera effectuée par l'investigateur et le moniteur médical GlaxoSmithKline (GSK) et exigera que la découverte soit peu susceptible d'introduire des facteurs de risque supplémentaires ou d'interférer avec les procédures de l'étude, ou l'intégrité de l'étude

• Valeurs d'hémoglobine au dépistage supérieures à la limite inférieure de la plage de référence du laboratoire et inférieures ou égales à 16,0 grammes (g)/décilitre (dL) pour les hommes et inférieures ou égales à 14,0 g/dL pour les femmes
• Aucune anomalie significative sur l'ECG 12 dérivations lors du dépistage, y compris les exigences spécifiques suivantes :

Fréquence ventriculaire >= 40 battements par minute ; Intervalle PR <= 210 millisecondes (msec); Ondes Q < 30 msec (jusqu'à 50 msec autorisé en dérivation III uniquement) ; L'intervalle QRS doit être >= 60 msec et < 120 msec ; Les courbes doivent permettre de bien définir l'intervalle QT ; L'intervalle QTcF doit être < 450 ms.

• Poids corporel >= 50 kilogrammes (kg) et indice de masse corporelle (IMC) compris entre 19 et 29,9 kg/mètre carré (m^2) (inclus).
• Femme et homme:

La femme est éligible pour participer si elle n'est pas enceinte (comme confirmé par un test sérique négatif de gonadotrophine chorionique humaine [hCG]), n'allaite pas et au moins l'une des conditions suivantes s'applique :

• Potentiel non reproductif défini comme :
• Femmes pré-ménopausées présentant l'un des éléments suivants :
• Ligature des trompes documentée
• Procédure d'occlusion tubaire hystéroscopique documentée avec confirmation de suivi de l'occlusion tubaire bilatérale
• Hystérectomie
• Ovariectomie bilatérale documentée
• Postménopause définie comme 12 mois d'aménorrhée spontanée [dans les cas douteux, un échantillon de sang avec hormone folliculo-stimulante (FSH) simultanée 23,0-116,3 Unités internationales (UI)/litre (L) et estradiol <=10 picogrammes (pg)/millilitre (mL) (ou <=37 picomoles (pmol)/L) est une confirmation]. Les femmes sous traitement hormonal substitutif (THS) et dont le statut ménopausique est incertain devront utiliser l'une des méthodes de contraception hautement efficaces si elles souhaitent poursuivre leur THS pendant l'étude. Sinon, ils doivent interrompre le THS pour permettre la confirmation du statut post-ménopausique avant l'inscription à l'étude
• Potentiel de reproduction et accepte de suivre les exigences en matière de contraception pour les sujets féminins à partir de 30 jours avant la première dose du traitement à l'étude et jusqu'à au moins cinq demi-vies terminales OU jusqu'à la fin de tout effet pharmacologique continu, selon la période la plus longue après la dernière dose de l'étude traitement et réalisation de la visite de suivi
• Capable de donner un consentement éclairé signé et comprend le respect des exigences et des restrictions énumérées dans le formulaire de consentement et dans ce protocole

Critère d'exclusion:

• Hypertendu (TA diastolique> 90 millimètres de mercure [mmHg] ou TA systolique> 140 mmHg) lors du dépistage
• Une fréquence cardiaque moyenne en position couchée en dehors de la plage de 50 à 100 battements par minute (bpm) au moment du dépistage
• Antécédents actuels ou chroniques de maladie du foie, ou anomalies hépatiques ou biliaires connues (à l'exception du syndrome de Gilbert ou des calculs biliaires asymptomatiques)
• Alanine aminotransférase (ALT), phosphatase alcaline et bilirubine > 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) (la bilirubine isolée > 1,5 x LSN est acceptable si la bilirubine est fractionnée et la bilirubine directe < 35 %)
• Antécédents ou présence de toute maladie médicalement significative, ou de tout trouble qui introduirait un risque supplémentaire ou interférerait avec les procédures ou les résultats de l'étude. En particulier, des antécédents familiaux d'allongement de l'intervalle QT, de mort cardiaque précoce ou subite ou de maladie cardiovasculaire précoce

REMARQUES:

• Le QTc est l'intervalle QTcF
• La formule spécifique qui sera utilisée pour déterminer l'éligibilité et l'abandon d'un sujet individuel doit être déterminée avant le début de l'étude. En d'autres termes, plusieurs formules différentes ne peuvent pas être utilisées pour calculer le QTc pour un sujet individuel, puis la valeur QTc la plus basse utilisée pour inclure ou exclure le sujet de l'essai.
• Taux sériques de calcium, de magnésium ou de potassium en dehors de la plage de référence normale
• Antécédents de thrombose veineuse profonde, accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire, embolie pulmonaire ou autre affection liée à la thrombose au cours des cinq dernières années
• Antécédents d'infarctus du myocarde ou de syndrome coronarien aigu
• Sujets présentant une affection préexistante interférant avec l'anatomie ou la motilité gastro-intestinale normale et/ou la fonction hépatique pouvant interférer avec l'absorption, le métabolisme et/ou l'excrétion de GSK1278863. Des exemples de conditions qui pourraient interférer avec l'anatomie ou la motilité gastro-intestinale normale comprennent la chirurgie de pontage gastro-intestinal, la gastrectomie partielle ou totale, la résection de l'intestin grêle, la vagotomie, la malabsorption, la maladie de Crohn, la colite ulcéreuse ou la sprue coeliaque
• Preuve d'ulcère peptique, duodénal ou œsophagien actif au moment du dépistage OU antécédents de saignement gastro-intestinal cliniquement significatif
• Sujets atteints d'une maladie articulaire inflammatoire chronique (par exemple, sclérodermie, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde)
• Sujets ayant des antécédents d'hypertension artérielle pulmonaire
• Sujets souffrant d'insuffisance cardiaque, tels que définis par le système de classification fonctionnelle de la New York Heart Association (NYHA), y compris l'insuffisance cardiaque droite connue
• Sujets ayant des antécédents de malignité au cours des cinq années précédentes, qui reçoivent un traitement contre le cancer ou qui ont de forts antécédents familiaux de cancer (par exemple, des troubles cancéreux familiaux); à l'exception du carcinome épidermoïde ou basocellulaire de la peau qui a été définitivement traité avant le dépistage jusqu'au jour -1 (randomisation)
• Antécédents de maladie oculaire vasculaire proliférative (par exemple, maladie choroïdienne ou rétinienne, telle que la dégénérescence maculaire néovasculaire liée à l'âge, la rétinopathie diabétique proliférante ou l'œdème maculaire)
• Les sujets doivent s'abstenir de prendre des médicaments sur ordonnance ou en vente libre (y compris des vitamines et des suppléments alimentaires ou à base de plantes), à l'exception de l'utilisation occasionnelle d'acétaminophène, dans les 7 jours (ou 14 jours si le médicament est un inducteur enzymatique potentiel) ou 5 demi-vies (selon la période plus longtemps) avant la première dose du traitement à l'étude jusqu'à la fin de la visite de suivi, sauf si, de l'avis de l'investigateur et du moniteur médical GSK, le médicament n'interférera pas avec les médicaments à l'étude)
• Antécédents de consommation régulière d'alcool dans les 6 mois suivant l'étude définis comme :

Une consommation hebdomadaire moyenne de > 14 verres pour les hommes ou > 7 verres pour les femmes. Un verre équivaut à 12 g d'alcool : 12 onces (360 ml) de bière, 5 onces (150 ml) de vin ou 1,5 once (45 ml) de spiritueux distillés à 80 degrés

• Taux de cotinine urinaire indicatifs de tabagisme ou d'antécédents ou d'utilisation régulière de produits contenant du tabac ou de la nicotine avant le dépistage
• Antécédents d'utilisation régulière dans les 6 mois suivant l'étude de produits contenant du tabac ou de la nicotine
• Antécédents d'abus de drogues ou de dépendance dans les 6 mois suivant l'étude
• Antécédents de sensibilité au GSK1278863, ou à ses composants, antécédents de sensibilité aux antibiotiques quinolones ou à leurs composants, ou antécédents d'allergie médicamenteuse ou autre qui, de l'avis de l'investigateur ou du moniteur médical GSK, contre-indique leur participation
• Consommation de vin rouge, de pamplemousse (jus), d'orange sanguine (jus), de carambole, d'oignons, de chou frisé, de brocoli, de haricots verts ou de pommes à partir de 7 jours avant la première dose du traitement à l'étude jusqu'à la visite de suivi, sauf si l'avis de l'investigateur et du moniteur médical de GSK, cela n'interférera pas avec les procédures de l'étude et ne compromettra pas la sécurité du sujet
• Antécédents de sensibilité à l'héparine ou de thrombocytopénie induite par l'héparine (si l'unité de recherche clinique utilise l'héparine pour maintenir la perméabilité de la canule intraveineuse)
• Un dépistage positif de drogue / alcool avant l'étude. Une liste minimale de drogues qui seront dépistées comprend les amphétamines, les barbituriques, la cocaïne, les opiacés, les cannabinoïdes et les benzodiazépines
• Un test positif pour les anticorps du virus de l'immunodéficience humaine
• Lorsque la participation à l'étude entraînerait un don de sang ou de produits sanguins supérieur à 500 mL sur une période de 56 jours
• Le sujet a participé à un essai clinique et a reçu un produit expérimental dans la période suivante avant le premier jour d'administration de l'étude en cours : 30 jours, 5 demi-vies ou deux fois la durée de l'effet biologique du traitement à l'étude ( celui qui est le plus long)
• Exposition à plus de quatre nouvelles entités chimiques dans les 12 mois précédant le premier jour de dosage
• Refus ou incapacité de suivre les procédures décrites dans le protocole