Estudo de Dose Única, Farmacocinética, Segurança, Tolerabilidade e QTc de GSK1278863 em Voluntários Saudáveis

Critério de inclusão:

• Indivíduos com idade entre 18 e 45 anos, inclusive no momento da assinatura do termo de consentimento informado
• Saudável conforme determinado pelo investigador ou pessoa designada com qualificação médica com base em uma avaliação médica, incluindo histórico médico, exame físico, exames laboratoriais e monitoramento cardíaco obtidos na visita de triagem.

A determinação da significância clínica será feita pelo investigador e pelo monitor médico da GlaxoSmithKline (GSK) e exigirá que seja improvável que o achado introduza fatores de risco adicionais ou interfira nos procedimentos do estudo ou na integridade do estudo

• Valores de hemoglobina na triagem maiores que o limite inferior do intervalo de referência laboratorial e menores ou iguais a 16,0 gramas (g)/decilitro (dL) para homens e menores ou iguais a 14,0 g/dL para mulheres
• Nenhuma anormalidade significativa no ECG de 12 derivações na triagem, incluindo os seguintes requisitos específicos:

Frequência ventricular >= 40 batimentos por minuto; Intervalo PR <= 210 milissegundos (ms); Ondas Q < 30 ms (até 50 ms permitidos apenas na derivação III); intervalo QRS >= 60msec e < 120msec; As formas de onda devem permitir que o intervalo QT seja claramente definido; O intervalo QTcF deve ser < 450 mseg.

• Peso corporal >= 50 quilogramas (kg) e índice de massa corporal (IMC) dentro da faixa de 19-29,9 kg/metro quadrado (m^2) (inclusive).
• Feminino e masculino:

A participante do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida (conforme confirmado por um teste negativo de gonadotrofina coriônica humana [hCG] sérica), não estiver amamentando e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar:

• Potencial não reprodutivo definido como:
• Mulheres na pré-menopausa com um dos seguintes:
• Laqueadura tubária documentada
• Procedimento de oclusão tubária histeroscópica documentado com confirmação de acompanhamento de oclusão tubária bilateral
• Histerectomia
• Ooforectomia bilateral documentada
• Pós-menopausa definida como 12 meses de amenorréia espontânea [em casos questionáveis, uma amostra de sangue com hormônio folículo estimulante (FSH) simultâneo 23,0-116,3 Unidades Internacionais (UI)/Litro (L) e estradiol <=10 picogramas (pg)/mililitro (mL) (ou <=37 Picomoles (pmol)/L) é confirmatório]. As mulheres em terapia de reposição hormonal (TRH) e cujo status de menopausa é duvidoso deverão usar um dos métodos contraceptivos altamente eficazes se desejarem continuar sua TRH durante o estudo. Caso contrário, eles devem descontinuar a TRH para permitir a confirmação do estado pós-menopausa antes da inscrição no estudo
• potencial reprodutivo e concorda em seguir o requisito de contracepção para indivíduos do sexo feminino de 30 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo e até pelo menos cinco meias-vidas terminais OU até que qualquer efeito farmacológico contínuo tenha terminado, o que for mais longo após a última dose do estudo tratamento e conclusão da visita de acompanhamento
• Capaz de dar consentimento informado assinado e inclui conformidade com os requisitos e restrições listados no formulário de consentimento e neste protocolo

Critério de exclusão:

• Hipertenso (PA diastólica >90 milímetros de mercúrio [mmHg] ou PA sistólica >140 mmHg) na triagem
• Frequência cardíaca média supina fora da faixa de 50 a 100 batimentos por minuto (bpm) na triagem
• História atual ou crônica de doença hepática ou anormalidades hepáticas ou biliares conhecidas (com exceção da síndrome de Gilbert ou cálculos biliares assintomáticos)
• Alanina aminotransferase (ALT), fosfatase alcalina e bilirrubina >1,5x Limite Superior do Normal (LSN) (bilirrubina isolada >1,5xULN é aceitável se a bilirrubina for fracionada e bilirrubina direta <35%)
• Histórico ou presença de qualquer doença clinicamente significativa ou qualquer distúrbio que introduza risco adicional ou interfira nos procedimentos ou resultados do estudo. Em particular, uma história familiar de prolongamento do intervalo QT, de morte cardíaca precoce ou súbita ou de doença cardiovascular precoce

NOTAS:

• O QTc é o intervalo QTcF
• A fórmula específica que será usada para determinar a elegibilidade e descontinuação de um sujeito individual deve ser determinada antes do início do estudo. Em outras palavras, várias fórmulas diferentes não podem ser usadas para calcular o QTc para um sujeito individual e, em seguida, o menor valor de QTc usado para incluir ou interromper o sujeito do estudo
• Níveis séricos de cálcio, magnésio ou potássio fora do intervalo de referência normal
• Histórico de trombose venosa profunda, acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório, embolia pulmonar ou outra condição relacionada à trombose nos últimos cinco anos
• História de infarto do miocárdio ou síndrome coronariana aguda
• Indivíduos com uma condição pré-existente que interfere na anatomia ou motilidade gastrointestinal normal e/ou função hepática que pode interferir na absorção, metabolismo e/ou excreção de GSK1278863. Exemplos de condições que podem interferir na anatomia ou motilidade gastrointestinal normal incluem cirurgia de bypass gastrointestinal, gastrectomia parcial ou total, ressecção do intestino delgado, vagotomia, má absorção, doença de Crohn, colite ulcerativa ou espru celíaco
• Evidência de úlcera péptica, duodenal ou esofágica ativa na triagem OU história de sangramento gastrointestinal clinicamente significativo
• Indivíduos com doença articular inflamatória crônica (por exemplo, esclerodermia, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide)
• Indivíduos com história de hipertensão arterial pulmonar
• Indivíduos com insuficiência cardíaca, conforme definido pelo sistema de classificação funcional da New York Heart Association (NYHA), incluindo insuficiência cardíaca direita conhecida
• Indivíduos com histórico de malignidade nos últimos cinco anos, que estão recebendo tratamento para câncer ou que têm um forte histórico familiar de câncer (por exemplo, distúrbios familiares de câncer); com exceção de células escamosas ou carcinoma basocelular da pele que foi definitivamente tratado antes da triagem até o Dia -1 (Randomização)
• Histórico de doença ocular vascular proliferativa (por exemplo, doença coroidal ou retiniana, como degeneração macular relacionada à idade neovascular, retinopatia diabética proliferativa ou edema macular)
• Os participantes devem se abster de tomar medicamentos prescritos ou não prescritos (incluindo vitaminas e suplementos dietéticos ou fitoterápicos), exceto o uso ocasional de acetaminofeno, dentro de 7 dias (ou 14 dias se o medicamento for um potencial indutor enzimático) ou 5 meias-vidas (o que for mais) antes da primeira dose do tratamento do estudo até a conclusão da visita de acompanhamento, a menos que, na opinião do investigador e do monitor médico da GSK, a medicação não interfira com as medicações do estudo)
• Histórico de consumo regular de álcool dentro de 6 meses após o estudo definido como:

Uma ingestão semanal média de > 14 drinques para homens ou > 7 drinques para mulheres. Uma bebida é equivalente a 12 g de álcool: 12 onças (360 mL) de cerveja, 5 onças (150 mL) de vinho ou 1,5 onças (45 mL) de destilados à prova de 80

• Níveis de cotinina na urina indicativos de tabagismo ou história ou uso regular de tabaco ou produtos contendo nicotina antes da triagem
• História de uso regular dentro de 6 meses do estudo de produtos contendo tabaco ou nicotina
• História de abuso ou dependência de drogas dentro de 6 meses do estudo
• História de sensibilidade a GSK1278863, ou seus componentes, história de sensibilidade a antibióticos quinolonas ou seus componentes, ou história de alergia a medicamentos ou outras alergias que, na opinião do Investigador ou do Monitor Médico da GSK, contra-indicam sua participação
• Consumo de vinho tinto, toranja (suco), laranja sanguínea (suco), carambola, cebola, couve, brócolis, vagens ou maçãs 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo até a visita de acompanhamento, a menos que em a opinião do investigador e do monitor médico da GSK isso não interferirá nos procedimentos do estudo e comprometerá a segurança do sujeito
• História de sensibilidade à heparina ou trombocitopenia induzida por heparina (se a unidade de pesquisa clínica usar heparina para manter a desobstrução da cânula intravenosa)
• Uma triagem positiva de drogas/álcool pré-estudo. Uma lista mínima de drogas que serão rastreadas inclui anfetaminas, barbitúricos, cocaína, opiáceos, canabinóides e benzodiazepínicos
• Um teste positivo para anticorpo do Vírus da Imunodeficiência Humana
• Onde a participação no estudo resultaria em doação de sangue ou hemoderivados em excesso de 500 mL em um período de 56 dias
• O sujeito participou de um ensaio clínico e recebeu um produto experimental dentro do seguinte período de tempo antes do primeiro dia de dosagem no estudo atual: 30 dias, 5 meias-vidas ou duas vezes a duração do efeito biológico do tratamento do estudo ( o que for mais longo)
• Exposição a mais de quatro novas entidades químicas nos 12 meses anteriores ao primeiro dia de dosagem
• Falta de vontade ou incapacidade de seguir os procedimentos descritos no protocolo