Estudio de dosis única, farmacocinética, seguridad, tolerabilidad y QTc de GSK1278863 en voluntarios sanos

Criterios de inclusión:

• Sujetos que tengan entre 18 y 45 años y mayores de edad, inclusive al momento de firmar el consentimiento informado
• Saludable según lo determinado por el investigador o la persona designada médicamente calificada en base a una evaluación médica que incluye historial médico, examen físico, pruebas de laboratorio y monitoreo cardíaco obtenidos en la visita de selección.

La determinación de la importancia clínica será realizada por el investigador y el monitor médico de GlaxoSmithKline (GSK) y requerirá que es poco probable que el hallazgo introduzca factores de riesgo adicionales o interfiera con los procedimientos del estudio o la integridad del estudio.

• Valores de hemoglobina en la selección mayores que el límite inferior del rango de referencia del laboratorio y menores o iguales a 16,0 gramos (g)/decilitro (dL) para hombres y menores o iguales a 14,0 g/dL para mujeres
• Ninguna anormalidad significativa en el ECG de 12 derivaciones en la selección, incluidos los siguientes requisitos específicos:

Frecuencia ventricular >= 40 latidos por minuto; Intervalo PR <= 210 milisegundos (ms); ondas Q < 30 ms (hasta 50 ms permitidos en la derivación III solamente); el intervalo QRS debe ser >= 60 mseg y < 120 mseg; Las formas de onda deben permitir definir claramente el intervalo QT; El intervalo QTcF debe ser < 450 mseg.

• Peso corporal >= 50 kilogramos (kg) e índice de masa corporal (IMC) dentro del rango 19-29,9 kg/metro cuadrado (m^2) (inclusive).
• Femenino y masculino:

La mujer es elegible para participar si no está embarazada (según lo confirmado por una prueba de gonadotropina coriónica humana [hCG] en suero negativa), no está amamantando y se aplica al menos una de las siguientes condiciones:

• Potencial no reproductivo definido como:
• Mujeres premenopáusicas con uno de los siguientes:
• Ligadura de trompas documentada
• Procedimiento de oclusión tubárica histeroscópica documentada con confirmación de seguimiento de oclusión tubárica bilateral
• Histerectomía
• Ooforectomía bilateral documentada
• Posmenopáusica definida como 12 meses de amenorrea espontánea [en casos cuestionables, una muestra de sangre con hormona estimulante del folículo (FSH) simultánea 23,0-116,3 Unidades Internacionales (UI)/Litro (L) y estradiol <=10 picogramos (pg)/mililitro (mL) (o <=37 Picomoles (pmol)/L) es confirmatorio]. Las mujeres en terapia de reemplazo hormonal (TRH) y cuyo estado menopáusico sea dudoso deberán usar uno de los métodos anticonceptivos altamente efectivos si desean continuar con su TRH durante el estudio. De lo contrario, deben suspender la TRH para permitir la confirmación del estado posmenopáusico antes de la inscripción en el estudio.
• Potencial reproductivo y acepta seguir el requisito de anticoncepción para mujeres desde 30 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y hasta al menos cinco vidas medias terminales O hasta que haya terminado cualquier efecto farmacológico continuo, lo que sea más largo después de la última dosis del estudio tratamiento y finalización de la visita de seguimiento
• Capaz de dar consentimiento informado firmado e incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento y en este protocolo

Criterio de exclusión:

• Hipertensos (PA diastólica >90 milímetros de mercurio [mmHg] o PA sistólica >140 mmHg) en la selección
• Una frecuencia cardíaca media en decúbito supino fuera del rango de 50 a 100 latidos por minuto (lpm) en la selección
• Antecedentes actuales o crónicos de enfermedad hepática, o anomalías hepáticas o biliares conocidas (con la excepción del síndrome de Gilbert o cálculos biliares asintomáticos)
• Alanina aminotransferasa (ALT), fosfatasa alcalina y bilirrubina >1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) (la bilirrubina aislada >1,5xULN es aceptable si la bilirrubina está fraccionada y la bilirrubina directa <35 %)
• Historial o presencia de cualquier enfermedad médicamente significativa, o cualquier trastorno que presentaría un riesgo adicional o interferiría con los procedimientos o el resultado del estudio. En particular, antecedentes familiares de prolongación del intervalo QT, de muerte cardíaca temprana o súbita o de enfermedad cardiovascular temprana

NOTAS:

• El QTc es el intervalo QTcF
• La fórmula específica que se utilizará para determinar la elegibilidad y la interrupción de un sujeto individual debe determinarse antes del inicio del estudio. En otras palabras, no se pueden usar varias fórmulas diferentes para calcular el QTc para un sujeto individual y luego se usa el valor de QTc más bajo para incluir o interrumpir al sujeto en el ensayo.
• Niveles séricos de calcio, magnesio o potasio fuera del rango de referencia normal
• Antecedentes de trombosis venosa profunda, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, embolia pulmonar u otra afección relacionada con la trombosis en los últimos cinco años
• Antecedentes de infarto de miocardio o síndrome coronario agudo
• Sujetos con una afección preexistente que interfiere con la anatomía o motilidad gastrointestinal normal y/o la función hepática que podría interferir con la absorción, el metabolismo y/o la excreción de GSK1278863. Los ejemplos de afecciones que podrían interferir con la anatomía o la motilidad gastrointestinales normales incluyen cirugía de derivación gastrointestinal, gastrectomía parcial o total, resección del intestino delgado, vagotomía, malabsorción, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa o enfermedad celíaca.
• Evidencia de úlcera péptica, duodenal o esofágica activa en la selección O antecedentes de hemorragia gastrointestinal clínicamente significativa
• Sujetos con enfermedad articular inflamatoria crónica (p. ej., esclerodermia, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide)
• Sujetos con antecedentes de hipertensión arterial pulmonar
• Sujetos con insuficiencia cardíaca, según la definición del sistema de clasificación funcional de la New York Heart Association (NYHA), incluida la insuficiencia cardíaca derecha conocida
• Sujetos con antecedentes de malignidad en los cinco años anteriores, que están recibiendo tratamiento para el cáncer o que tienen antecedentes familiares importantes de cáncer (p. ej., trastornos oncológicos familiares); con la excepción del carcinoma de células escamosas o de células basales de la piel que ha sido tratado definitivamente antes de la selección hasta el día -1 (aleatorización)
• Antecedentes de enfermedad ocular vascular proliferativa (p. ej., enfermedad coroidea o retiniana, como degeneración macular relacionada con la edad neovascular, retinopatía diabética proliferativa o edema macular)
• Los sujetos deben abstenerse de tomar medicamentos recetados o de venta libre (incluyendo vitaminas y suplementos dietéticos o herbales), excepto el uso ocasional de paracetamol, dentro de los 7 días (o 14 días si el medicamento es un inductor enzimático potencial) o 5 semividas (lo que sea más tiempo) antes de la primera dosis del tratamiento del estudio hasta la finalización de la visita de seguimiento, a menos que, en opinión del investigador y del monitor médico de GSK, el medicamento no interfiera con los medicamentos del estudio)
• Historial de consumo regular de alcohol dentro de los 6 meses del estudio definido como:

Una ingesta semanal promedio de >14 tragos para hombres o >7 tragos para mujeres. Una bebida equivale a 12 g de alcohol: 12 onzas (360 ml) de cerveza, 5 onzas (150 ml) de vino o 1,5 onzas (45 ml) de licores destilados de 80 grados

• Niveles de cotinina en orina indicativos de tabaquismo o antecedentes o uso regular de productos que contienen tabaco o nicotina antes de la prueba de detección
• Historial de uso regular dentro de los 6 meses posteriores al estudio de productos que contienen tabaco o nicotina
• Antecedentes de abuso o dependencia de drogas dentro de los 6 meses posteriores al estudio.
• Antecedentes de sensibilidad a GSK1278863, o sus componentes, antecedentes de sensibilidad a los antibióticos de quinolona o componentes de los mismos, o antecedentes de alergia a medicamentos u otra alergia que, en opinión del Investigador o del Monitor Médico de GSK, contraindique su participación.
• Consumo de vino tinto, toronja (jugo), naranja sanguina (jugo), carambola, cebolla, col rizada, brócoli, judías verdes o manzanas desde los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio hasta la visita de seguimiento, a menos que en la opinión del investigador y del monitor médico de GSK, esto no interferirá con los procedimientos del estudio ni comprometerá la seguridad de los sujetos
• Antecedentes de sensibilidad a la heparina o trombocitopenia inducida por heparina (si la unidad de investigación clínica utiliza heparina para mantener la permeabilidad de la cánula intravenosa)
• Una prueba de alcohol/drogas previa al estudio positiva. Una lista mínima de drogas que se evaluarán incluye anfetaminas, barbitúricos, cocaína, opiáceos, cannabinoides y benzodiazepinas.
• Una prueba positiva para el anticuerpo del virus de la inmunodeficiencia humana
• Cuando la participación en el estudio resulte en la donación de sangre o productos sanguíneos en exceso de 500 ml dentro de un período de 56 días
• El sujeto ha participado en un ensayo clínico y ha recibido un producto en investigación dentro del siguiente período de tiempo antes del primer día de dosificación en el estudio actual: 30 días, 5 vidas medias o el doble de la duración del efecto biológico del tratamiento del estudio ( el que sea más largo)
• Exposición a más de cuatro nuevas entidades químicas dentro de los 12 meses anteriores al primer día de dosificación
• Falta de voluntad o incapacidad para seguir los procedimientos descritos en el protocolo.