Trametinib 治疗具有 BRAF 非 V600 突变的晚期黑色素瘤患者

纳入标准：

• 签署书面知情同意书
• 经组织学或细胞学证实的黑色素瘤诊断
• 通过原发肿瘤或区域/远处转移的基因检测检测到 V600 以外位点的 BRAF 突变（BRAF 非 V600 MUT）或 BRAF 融合
• 受试者必须提供新鲜或存档的肿瘤样本用于相关研究分析
• 对于患有黑色素瘤的受试者，必须在入组前获得存档或新鲜活检的肿瘤组织（首选）。 组织运输跟踪信息应在研究治疗开始前提供。 然而，如果运输将被延迟并且组织运输跟踪信息不可用，研究药物可以在组织接收之前施用，等待与主要研究者讨论。
• 可测量的疾病（即，根据实体瘤反应评估标准 [RECIST]，版本 1.1，存在至少一个可测量的病变）
• 根据不良事件通用术语标准第 4 版（CTCAE 4.0 版），随机化时所有先前的抗癌治疗相关毒性（脱发和实验室值除外）必须 =< 1 级。 患有内分泌疾病的受试者（例如 垂体功能减退症、甲状腺功能减退症、肾上腺功能减退症）由目前使用充分激素替代的免疫疗法引起的将被允许。
• 能够吞咽和保留口服药物，不得有任何可能改变吸收的临床显着胃肠道异常，例如吸收不良综合征或胃或肠的大切除术
• 有生育能力的女性必须在随机分组前 14 天内进行血清妊娠试验阴性，并同意使用有效的避孕措施
• 有育龄女性伴侣的男性必须进行过输精管结扎术或同意使用有效的避孕措施
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 或 1
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) > 或 = 1.0 × 10^9/L
• 血红蛋白 > 或 = 9 g/dL
• 血小板计数 > 或 = 75 x 10^9/L

• 凝血酶原时间 (PT)/国际标准化比率 (INR)* = 或 < 1.3 x 正常上限 (ULN)

  • 接受抗凝治疗的受试者可能被允许参与，且 INR 在随机分组前已确定在治疗范围内；这些受试者允许 PT 和部分凝血活酶时间 (PTT) > 1.5 x ULN
• PTT = 或 < 1.3 x ULN
• 白蛋白 > 或 = 2.5 g/dL
• 总胆红素 = 或 < 1.5 x ULN
• 丙氨酸转氨酶 (ALT) = 或 < 2.5 x ULN

• 肌酐 = 或 < 1.5 ULN 或计算的肌酐清除率* > 或 = 50 mL/min

  • 使用标准 Cockcroft-Gault 公式计算肌酐清除率；肌酐清除率必须 > 或 = 50 mL/min 才有资格
• 超声心动图 (ECHO) 左心室射血分数 (LVEF) > 或 = 正常值下限 (LLN)

排除标准：

• 之前未使用影响丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 通路的抑制剂进行任何水平的治疗（BRAF、丝裂原活化蛋白 [MAP]/细胞外信号相关激酶 [ERK] 激酶 [MEK]、神经母细胞瘤 RAS 病毒 [v-ras ] 致癌基因同系物 [NRAS]、ERK 抑制剂）用于不可切除的 IIIC 期或 IV 期（转移性）黑色素瘤；对其他疗法（免疫疗法或化学疗法）没有限制；允许在辅助环境中进行先前的全身治疗； （注意：ipilimumab 治疗必须在研究第 1 天前至少 8 周结束）
• BRAFV600突变阳性
• NRAS 密码子 12、13 或 61 突变
• 在研究第 1 天之前的 21 天内进行过任何大手术、广泛放疗、具有延迟毒性的化学疗法、生物疗法或免疫疗法，或者在研究第 1 天之前的 14 天内每天或每周进行没有潜在延迟毒性的化疗
• 在研究第 1 天之前的 28 天或 5 个半衰期（至少 14 天）内服用研究药物，以较短者为准
• 目前正在使用所描述的禁用药物

• 另一种恶性肿瘤病史

  • 例外：已经 3 年无病的受试者，或具有完全切除的非黑色素瘤皮肤癌病史的受试者，或患有惰性第二恶性肿瘤的受试者符合条件。 允许 T1a 黑色素瘤和原位黑色素瘤。 如果不确定第二恶性肿瘤是否满足上述要求，请咨询医疗监测员。
• 任何严重或不稳定的预先存在的医疗状况（除了上述恶性肿瘤例外）、精神障碍或其他可能影响受试者安全、获得知情同意或遵守研究程序的状况
• 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV)、乙型肝炎病毒 (HBV) 或丙型肝炎病毒 (HCV) 感染（具有清除 HBV 和 HCV 感染的实验室证据的受试者将被允许）
• 继发于转移的软脑膜疾病或脊髓压迫病史
• 脑转移，除非之前接受过手术或立体定向放射外科治疗，并且在研究第 1 天之前使用造影剂进行两次连续磁共振成像 (MRI) 扫描，确认疾病稳定（即病灶大小没有增加）至少 6 周；当患者接受研究治疗时，不允许使用酶诱导抗惊厥药

• 心血管风险的病史或证据，包括以下任何一项：

  • 使用 Bazett 公式 (QTc) 校正心率的 QT 间期 > 或 = 480 毫秒

  • 当前临床上显着的不受控制的心律失常的病史或证据

    • 例外：房颤受试者在研究第 1 天前控制 > 30 天
  • 研究第 1 天前 6 个月内有急性冠脉综合征（包括心肌梗死和不稳定型心绞痛）、冠脉血管成形术或支架置入术史
  • 纽约心脏协会 (NYHA) 指南定义的当前 >= I 级充血性心力衰竭的病史或证据
  • 治疗难治性高血压定义为收缩压 > 140 mmHg 和/或舒张压 > 90 mm Hg，抗高血压治疗无法控制
  • 装有心内除颤器或永久起搏器的患者
  • 已知的心脏转移

• 视网膜静脉阻塞 (RVO) 的病史或当前证据，包括：

  • RVO 病史或

  • 通过眼科检查评估的可见视网膜病变被认为是 RVO 的危险因素，例如：

    • 新的视盘拔罐的证据
    • 新视野缺陷的证据
    • 眼压测量 > 21 mmHg
• 已知对与研究治疗药物、其赋形剂和/或二甲亚砜 (DMSO) 化学相关的药物有立即或迟发的超敏反应或异质性
• 间质性肺病或肺炎病史
• 怀孕或哺乳的女性