Trametinib nel trattamento di pazienti con melanoma avanzato con mutazioni BRAF non-V600

Criterio di inclusione:

• Consenso informato scritto firmato
• Diagnosi istologicamente o citologicamente confermata di melanoma
• Mutazione BRAF in loci diversi da V600 (BRAF non V600 MUT) o fusione BRAF rilevata mediante test genetico del tumore primario o metastasi regionale/distante
• I soggetti devono fornire un campione di tumore fresco o archiviato per le analisi dello studio correlativo
• Per i soggetti con melanoma, prima dell'arruolamento è necessario ottenere tessuto tumorale archiviato o appena sottoposto a biopsia (preferibile). Le informazioni sulla tracciabilità della spedizione dei tessuti devono essere fornite prima dell'inizio della somministrazione del trattamento in studio. Tuttavia, se la spedizione subirà ritardi e le informazioni sulla tracciabilità della spedizione dei tessuti non sono disponibili, il farmaco oggetto dello studio può essere somministrato prima della ricezione dei tessuti in attesa di discussione con il ricercatore principale.
• Malattia misurabile (cioè, presente con almeno una lesione misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi [RECIST], versione 1.1)
• Tutte le precedenti tossicità correlate al trattamento antitumorale (ad eccezione dell'alopecia e dei valori di laboratorio) devono essere =<grado 1 secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events versione 4 (CTCAE versione 4.0) al momento della randomizzazione. Soggetti con endocrinopatie (es. ipopituitarismo, ipotiroidismo, iposurrenalismo) causati da terapie immunitarie attualmente in adeguata sostituzione ormonale.
• In grado di deglutire e trattenere farmaci per via orale e non deve presentare alcuna anomalia gastrointestinale clinicamente significativa che possa alterare l'assorbimento come sindrome da malassorbimento o resezione maggiore dello stomaco o dell'intestino
• Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo entro 14 giorni prima della randomizzazione e accettare di utilizzare una contraccezione efficace
• Gli uomini con una partner femminile in età fertile devono aver subito una precedente vasectomia o aver accettato di utilizzare una contraccezione efficace
• Un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0 o 1
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) > o = 1,0 × 10^9/L
• Emoglobina > o = 9 g/dL
• Conta piastrinica > o = 75 x 10^9/L

• Tempo di protrombina (PT)/rapporto internazionale normalizzato (INR)* = o < 1,3 x limite superiore della norma (ULN)

  • I soggetti che ricevono un trattamento anticoagulante possono essere ammessi a partecipare con un INR stabilito all'interno dell'intervallo terapeutico prima della randomizzazione; PT e tempo di tromboplastina parziale (PTT) > 1,5 x ULN sono consentiti in questi soggetti
• PTT =o < 1,3 x ULN
• Albumina >o = 2,5 g/dL
• Bilirubina totale = o < 1,5 x ULN
• Alanina aminotransferasi (ALT) = o < 2,5 x ULN

• Creatinina = o < 1,5 ULN o clearance della creatinina calcolata* > o = 50 ml/min

  • Calcolare la clearance della creatinina utilizzando la formula standard di Cockcroft-Gault; la clearance della creatinina deve essere > o = 50 ml/min per essere ammissibili
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) > o = limite inferiore della norma (LLN) mediante ecocardiogramma (ECHO)

Criteri di esclusione:

• Nessuna precedente terapia con inibitori che interessano le vie della proteina chinasi attivata dal mitogeno (MAPK) a qualsiasi livello (BRAF, proteina attivata dal mitogeno [MAP]/chinasi correlata al segnale extracellulare [ERK] chinasi [MEK], neuroblastoma RAS virale [v-ras ] omologo dell'oncogene [NRAS], inibitori di ERK) per il melanoma di stadio IIIC o stadio IV (metastatico) non resecabile; nessun limite ad altre terapie (immunoterapia o chemioterapia); è consentito un precedente trattamento sistemico in ambiente adiuvante; (nota: il trattamento con ipilimumab deve terminare almeno 8 settimane prima del giorno 1 dello studio)
• Mutazione BRAFV600 positiva
• Mutazione del codone NRAS 12, 13 o 61
• Qualsiasi intervento chirurgico importante, radioterapia estesa, chemioterapia con tossicità ritardata, terapia biologica o immunoterapia entro 21 giorni prima del giorno 1 dello studio o chemioterapia giornaliera o settimanale senza potenziale tossicità ritardata entro 14 giorni prima del giorno 1 dello studio
• Assunzione di un farmaco sperimentale entro 28 giorni o 5 emivite (minimo 14 giorni), a seconda di quale sia più breve, prima del giorno 1 dello studio
• Uso corrente di un farmaco proibito come descritto

• Storia di un altro tumore maligno

  • Eccezione: sono ammissibili i soggetti che sono stati liberi da malattia per 3 anni o soggetti con una storia di cancro della pelle non melanoma completamente resecato o soggetti con seconde neoplasie indolenti. Sono ammessi il melanoma T1a e il melanoma in situ. Consultare Medical Monitor se non si è sicuri che i secondi tumori maligni soddisfino i requisiti sopra specificati.
• Qualsiasi condizione medica preesistente grave o instabile (a parte le eccezioni di malignità sopra specificate), disturbi psichiatrici o altre condizioni che potrebbero interferire con la sicurezza del soggetto, l'ottenimento del consenso informato o la conformità alle procedure dello studio
• Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV) (saranno ammessi soggetti con evidenza di laboratorio di infezione da HBV e HCV eliminata)
• Storia di malattia leptomeningea o compressione del midollo spinale secondaria a metastasi
• Metastasi cerebrali, a meno che non siano state precedentemente trattate con intervento chirurgico o radiochirurgia stereotassica e la malattia sia stata confermata stabile (vale a dire, nessun aumento delle dimensioni della lesione) per almeno 6 settimane con due scansioni di risonanza magnetica (MRI) consecutive utilizzando il contrasto prima del giorno 1 dello studio; Gli anticonvulsivanti induttori enzimatici non sono consentiti mentre i pazienti sono in trattamento in studio

• Una storia o evidenza di rischio cardiovascolare incluso uno dei seguenti:

  • Un intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Bazett (QTc) > o = 480 msec

  • Una storia o evidenza di aritmie incontrollate clinicamente significative attuali

    • Eccezione: soggetti con fibrillazione atriale controllata per > 30 giorni prima del giorno 1 dello studio
  • Storia di sindromi coronariche acute (inclusi infarto del miocardio e angina instabile), angioplastica coronarica o impianto di stent entro 6 mesi prima del giorno 1 dello studio
  • Anamnesi o evidenza di insufficienza cardiaca congestizia attuale >= di classe I come definita dalle linee guida della New York Heart Association (NYHA)
  • Trattamento dell'ipertensione refrattaria definita come una pressione arteriosa sistolica > 140 mmHg e/o diastolica > 90 mm Hg che non può essere controllata dalla terapia antipertensiva
  • Pazienti portatori di defibrillatori intracardiaci o pacemaker permanenti
  • Metastasi cardiache note

• Una storia o evidenza attuale di occlusione della vena retinica (RVO) tra cui:

  • Storia di RVO o

  • Patologia retinica visibile valutata mediante esame oftalmologico che è considerato un fattore di rischio per RVO come:

    • Evidenza di una nuova coppettazione del disco ottico
    • Evidenza di nuovi difetti del campo visivo
    • Pressione intraoculare > 21 mmHg misurata mediante tonografia
• Reazione nota di ipersensibilità immediata o ritardata o idiosincrasia ai farmaci chimicamente correlati ai trattamenti in studio, ai loro eccipienti e/o al dimetilsolfossido (DMSO)
• Storia di malattia polmonare interstiziale o polmonite
• Donne in gravidanza o allattamento