Trametinib i behandling av pasienter med avansert melanom med BRAF Non-V600-mutasjoner

Inklusjonskriterier:

• Signert skriftlig informert samtykke
• Histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av melanom
• BRAF-mutasjon i andre loci enn V600 (BRAF nonV600 MUT) eller BRAF-fusjon oppdaget ved genetisk testing av primærtumoren eller regional/fjernmetastase
• Forsøkspersonene må gi enten en fersk eller arkivert tumorprøve for korrelative studieanalyser
• For forsøkspersoner med melanom må arkivert eller nybiopsiert tumorvev (foretrukket) innhentes før påmelding. Sporingsinformasjon for vevsforsendelse bør gis før administrering av studiebehandling igangsettes. Men hvis forsendelsen vil bli forsinket og sporingsinformasjon for vevsforsendelse ikke er tilgjengelig, kan studiemedisinen administreres før vevmottak i påvente av diskusjon med hovedetterforsker.
• Målbar sykdom (dvs. tilstede med minst én målbar lesjon per responsevalueringskriterier i solide svulster [RECIST], versjon 1.1)
• All tidligere anti-kreftbehandlingsrelatert toksisitet (unntatt alopeci og laboratorieverdier) må være =< grad 1 i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events versjon 4 (CTCAE versjon 4.0) på randomiseringstidspunktet. Personer med endokrinopatier (f. hypopituitarisme, hypotyreose, hypoadrenalisme) forårsaket av immunterapier som for øyeblikket er på tilstrekkelig hormonerstatning, VIL tillates.
• Kan svelge og beholde oral medisin og må ikke ha noen klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter som kan endre absorpsjon som malabsorpsjonssyndrom eller større reseksjon av mage eller tarm
• Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest innen 14 dager før randomisering og samtykke i å bruke effektiv prevensjon
• Menn med en kvinnelig partner i fertil alder må enten ha gjennomgått vasektomi tidligere eller godta å bruke effektiv prevensjon
• En Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) > eller = 1,0 × 10^9/L
• Hemoglobin > eller = 9 g/dL
• Blodplateantall > eller = 75 x 10^9/L

• Protrombintid (PT)/internasjonalt normalisert forhold (INR)* = eller < 1,3 x øvre normalgrense (ULN)

  • Personer som mottar antikoagulasjonsbehandling kan tillates å delta med INR etablert innenfor det terapeutiske området før randomisering; PT og partiell tromboplastintid (PTT) > 1,5 x ULN er tillatt i disse fagene
• PTT =eller < 1,3 x ULN
• Albumin > eller = 2,5 g/dL
• Totalt bilirubin = eller < 1,5 x ULN
• Alaninaminotransferase (ALT) = eller < 2,5 x ULN

• Kreatinin = eller < 1,5 ULN eller beregnet kreatininclearance* > eller = 50 ml/min.

  • Beregn kreatininclearance ved å bruke standard Cockcroft-Gault-formel; kreatininclearance må være > eller = 50 ml/min for å være kvalifisert
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) > eller = nedre normalgrense (LLN) ved ekkokardiogram (ECHO)

Ekskluderingskriterier:

• Ingen tidligere terapi med hemmere som påvirker de mitogenaktiverte proteinkinase (MAPK)-veiene på noe nivå (BRAF, mitogenaktivert protein [MAP]/ekstracellulær signalrelatert kinase [ERK] kinase [MEK], nevroblastom RAS viral [v-ras] ] onkogen homolog [NRAS], ERK-hemmere) for ikke-opererbart stadium IIIC eller stadium IV (metastatisk) melanom; ingen grense for andre terapier (immunterapi eller kjemoterapi); tidligere systemisk behandling i adjuvant setting er tillatt; (merk: behandling med ipilimumab må avsluttes minst 8 uker før studiedag 1)
• BRAFV600 mutasjonspositiv
• NRAS kodon 12, 13 eller 61 mutasjon
• Enhver større operasjon, omfattende strålebehandling, kjemoterapi med forsinket toksisitet, biologisk terapi eller immunterapi innen 21 dager før studiedag 1, eller daglig eller ukentlig kjemoterapi uten potensial for forsinket toksisitet innen 14 dager før studiedag 1
• Tatt et undersøkelseslegemiddel innen 28 dager eller 5 halveringstider (minimum 14 dager), avhengig av hva som er kortest, før studiedag 1
• Gjeldende bruk av et forbudt medikament som beskrevet

• Historie om en annen malignitet

  • Unntak: Personer som har vært sykdomsfrie i 3 år, eller personer med en historie med fullstendig resekert, ikke-melanom hudkreft, eller personer med indolente andre maligniteter er kvalifisert. T1a melanom og melanom in situ er tillatt. Rådfør deg med Medical Monitor hvis du er usikker på om andre maligniteter oppfyller kravene spesifisert ovenfor.
• Eventuelle alvorlige eller ustabile eksisterende medisinske tilstander (bortsett fra unntak fra malignitet spesifisert ovenfor), psykiatriske lidelser eller andre tilstander som kan forstyrre forsøkspersonens sikkerhet, innhenting av informert samtykke eller overholdelse av studieprosedyrer
• Kjent humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon (personer med laboratoriebevis på ryddet HBV- og HCV-infeksjon vil være tillatt)
• Anamnese med leptomeningeal sykdom eller ryggmargskompresjon sekundært til metastaser
• Hjernemetastaser, med mindre de tidligere er behandlet med kirurgi eller stereotaktisk radiokirurgi og sykdommen har blitt bekreftet stabil (dvs. ingen økning i lesjonsstørrelse) i minst 6 uker med to påfølgende magnetisk resonanstomografi (MRI) skanninger med kontrast før studiedag 1; enzyminduserende antikonvulsiva er ikke tillatt mens pasienter er på studiebehandling

• En historie eller bevis på kardiovaskulær risiko, inkludert noen av følgende:

  • Et QT-intervall korrigert for hjertefrekvens ved hjelp av Bazetts formel (QTc) > eller = 480 msek.

  • En historie eller bevis på aktuelle klinisk signifikante ukontrollerte arytmier

    • Unntak: forsøkspersoner med atrieflimmer kontrollert i > 30 dager før studiedag 1
  • Anamnese med akutte koronare syndromer (inkludert hjerteinfarkt og ustabil angina), koronar angioplastikk eller stenting innen 6 måneder før studiedag 1
  • En historie eller bevis på nåværende >= klasse I kongestiv hjertesvikt som definert av New York Heart Association (NYHA) retningslinjer
  • Behandlingsrefraktær hypertensjon definert som et blodtrykk på systolisk > 140 mmHg og/eller diastolisk > 90 mm Hg som ikke kan kontrolleres med antihypertensiv terapi
  • Pasienter med intra-hjertedefibrillatorer eller permanent pacemaker
  • Kjente hjertemetastaser

• En historie eller nåværende bevis på retinal veneokklusjon (RVO) inkludert:

  • Historien om RVO eller

  • Synlig retinal patologi vurdert ved oftalmisk undersøkelse som anses som en risikofaktor for RVO som:

    • Bevis på ny optisk platekopping
    • Bevis på nye synsfeltdefekter
    • Intraokulært trykk > 21 mmHg målt ved tonografi
• Kjent umiddelbar eller forsinket overfølsomhetsreaksjon eller idiosynkrasi overfor legemidler som er kjemisk relatert til studiebehandlingene, hjelpestoffene deres og/eller dimetylsulfoksid (DMSO)
• Anamnese med interstitiell lungesykdom eller pneumonitt
• Kvinner som er gravide eller ammer