Trametinib til behandling af patienter med avanceret melanom med BRAF Non-V600-mutationer

Inklusionskriterier:

• Underskrevet skriftligt informeret samtykke
• Histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af melanom
• BRAF-mutation i andre loci end V600 (BRAF nonV600 MUT) eller BRAF-fusion påvist ved genetisk testning af den primære tumor eller regional/fjernmetastase
• Forsøgspersoner skal levere enten en frisk eller arkiveret tumorprøve til korrelative undersøgelsesanalyser
• For forsøgspersoner med melanom skal arkiveret eller friskbiopsieret tumorvæv (foretrukket) indhentes før tilmelding. Oplysninger om sporing af vævsforsendelse bør gives, før administration af undersøgelsesbehandling påbegyndes. Men hvis forsendelsen vil blive forsinket, og sporingsoplysninger om vævsforsendelse ikke er tilgængelige, kan undersøgelseslægemidlet indgives før vævsmodtagelse i afventning af drøftelse med hovedforsker.
• Målbar sygdom (dvs. til stede med mindst én målbar læsion pr. responsevalueringskriterier i solide tumorer [RECIST], version 1.1)
• Alle tidligere anti-cancer behandlingsrelaterede toksiciteter (undtagen alopeci og laboratorieværdier) skal være =< grad 1 i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4 (CTCAE version 4.0) på tidspunktet for randomisering. Personer med endokrinopatier (f. hypopituitarisme, hypothyroidisme, hypoadrenalisme) forårsaget af immunterapier, der i øjeblikket er under passende hormonudskiftning, VIL være tilladt.
• I stand til at sluge og beholde oral medicin og må ikke have nogen klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter, der kan ændre absorptionen såsom malabsorptionssyndrom eller større resektion af mave eller tarm
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 14 dage før randomisering og acceptere at bruge effektiv prævention
• Mænd med en kvindelig partner i den fødedygtige alder skal enten have foretaget en tidligere vasektomi eller acceptere at bruge effektiv prævention
• En Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1
• Absolut neutrofiltal (ANC) > eller = 1,0 × 10^9/L
• Hæmoglobin > eller = 9 g/dL
• Blodpladeantal > eller = 75 x 10^9/L

• Protrombintid (PT)/international normaliseret ratio (INR)* = eller < 1,3 x øvre normalgrænse (ULN)

  • Forsøgspersoner, der modtager antikoagulationsbehandling, kan få lov til at deltage med INR etableret inden for det terapeutiske område før randomisering; PT og partiel tromboplastintid (PTT) > 1,5 x ULN er tilladt i disse forsøgspersoner
• PTT =eller < 1,3 x ULN
• Albumin > eller = 2,5 g/dL
• Total bilirubin = eller < 1,5 x ULN
• Alaninaminotransferase (ALT) = eller < 2,5 x ULN

• Kreatinin = eller < 1,5 ULN eller beregnet kreatininclearance* > eller = 50 ml/min.

  • Beregn kreatininclearance ved hjælp af standard Cockcroft-Gault formel; kreatininclearance skal være > eller = 50 ml/min for at være berettiget
• Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) > eller = nedre normalgrænse (LLN) ved ekkokardiogram (ECHO)

Ekskluderingskriterier:

• Ingen tidligere behandling med hæmmere, der påvirker de mitogen-aktiverede proteinkinase (MAPK)-veje på noget niveau (BRAF, mitogen-aktiveret protein [MAP]/ekstracellulær signal-relateret kinase [ERK] kinase [MEK], neuroblastom RAS viral [v-ras] ] onkogen homolog [NRAS], ERK-hæmmere) for ikke-operabelt stadium IIIC eller stadium IV (metastatisk) melanom; ingen grænser for andre terapier (immunterapi eller kemoterapi); forudgående systemisk behandling i adjuverende omgivelser er tilladt; (bemærk: behandling med ipilimumab skal afsluttes mindst 8 uger før studiedag 1)
• BRAFV600 mutationspositiv
• NRAS kodon 12, 13 eller 61 mutation
• Enhver større operation, omfattende strålebehandling, kemoterapi med forsinket toksicitet, biologisk terapi eller immunterapi inden for 21 dage før undersøgelsesdag 1 eller daglig eller ugentlig kemoterapi uden potentiale for forsinket toksicitet inden for 14 dage før undersøgelsesdag 1
• Taget et forsøgslægemiddel inden for 28 dage eller 5 halveringstider (minimum 14 dage), alt efter hvad der er kortest, før undersøgelsesdag 1
• Nuværende brug af en forbudt medicin som beskrevet

• Historie om en anden malignitet

  • Undtagelse: Individer, der har været sygdomsfrie i 3 år, eller forsøgspersoner med en historie med fuldstændig resekeret, ikke-melanom hudkræft, eller forsøgspersoner med indolente anden maligniteter er kvalificerede. T1a melanom og melanom in situ er tilladt. Kontakt Medical Monitor, hvis du er usikker på, om anden malignitet opfylder kravene specificeret ovenfor.
• Alvorlige eller ustabile allerede eksisterende medicinske tilstande (bortset fra malignitets-undtagelser specificeret ovenfor), psykiatriske lidelser eller andre tilstande, der kan forstyrre forsøgspersonens sikkerhed, indhentning af informeret samtykke eller overholdelse af undersøgelsesprocedurer
• Kendt humant immundefektvirus (HIV), hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV)-infektion (personer med laboratoriebeviser for ryddet HBV- og HCV-infektion vil være tilladt)
• Anamnese med leptomeningeal sygdom eller rygmarvskompression sekundært til metastaser
• Hjernemetastaser, medmindre tidligere behandlet med kirurgi eller stereotaktisk radiokirurgi, og sygdommen er blevet bekræftet stabil (dvs. ingen stigning i læsionsstørrelse) i mindst 6 uger med to på hinanden følgende magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) scanninger med kontrast før undersøgelsesdag 1; enzyminducerende antikonvulsiva midler er ikke tilladt, mens patienter er i undersøgelsesbehandling

• En historie eller tegn på kardiovaskulær risiko, herunder et af følgende:

  • Et QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Bazetts formel (QTc) > eller = 480 msek.

  • En historie eller tegn på aktuelle klinisk signifikante ukontrollerede arytmier

    • Undtagelse: forsøgspersoner med atrieflimren kontrolleret i > 30 dage før studiedag 1
  • Anamnese med akutte koronare syndromer (herunder myokardieinfarkt og ustabil angina), koronar angioplastik eller stenting inden for 6 måneder før undersøgelsesdag 1
  • En historie eller bevis på nuværende >= klasse I kongestiv hjertesvigt som defineret af New York Heart Association (NYHA) retningslinjer
  • Behandlingsrefraktær hypertension defineret som et blodtryk på systolisk > 140 mmHg og/eller diastolisk > 90 mm Hg, som ikke kan kontrolleres med antihypertensiv terapi
  • Patienter med intra-hjertedefibrillatorer eller permanente pacemakere
  • Kendte hjertemetastaser

• En historie eller aktuelt bevis på retinal veneokklusion (RVO), herunder:

  • Historien om RVO eller

  • Synlig retinal patologi vurderet ved oftalmisk undersøgelse, der betragtes som en risikofaktor for RVO såsom:

    • Bevis på ny optisk skive-cupping
    • Bevis for nye synsfeltdefekter
    • Intraokulært tryk > 21 mmHg målt ved tonografi
• Kendt øjeblikkelig eller forsinket overfølsomhedsreaktion eller idiosynkrasi over for lægemidler, der er kemisk relateret til undersøgelsesbehandlingerne, deres hjælpestoffer og/eller dimethylsulfoxid (DMSO)
• Anamnese med interstitiel lungesygdom eller pneumonitis
• Kvinder, der er gravide eller ammer