Trametinib bei der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Melanom mit BRAF-Nicht-V600-Mutationen

Einschlusskriterien:

• Unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung
• Histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose eines Melanoms
• BRAF-Mutation in anderen Loci als V600 (BRAF nonV600 MUT) oder BRAF-Fusion, nachgewiesen durch Gentests des Primärtumors oder regionale/ferne Metastasen
• Die Probanden müssen entweder eine frische oder archivierte Tumorprobe für korrelative Studienanalysen bereitstellen
• Bei Patienten mit Melanom muss vor der Aufnahme archiviertes oder frisch biopsiertes Tumorgewebe (bevorzugt) entnommen werden. Informationen zur Sendungsverfolgung des Gewebes sollten bereitgestellt werden, bevor mit der Verabreichung des Studienmedikaments begonnen wird. Wenn sich der Versand jedoch verzögert und keine Informationen zur Sendungsverfolgung des Gewebes verfügbar sind, kann das Studienmedikament vor Erhalt des Gewebes verabreicht werden, bis eine Diskussion mit dem leitenden Prüfarzt vorliegt.
• Messbare Erkrankung (d. h. vorhanden mit mindestens einer messbaren Läsion pro Response Evaluation Criteria In Solid Tumors [RECIST], Version 1.1)
• Alle Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Krebsbehandlungen (außer Alopezie und Laborwerten) müssen zum Zeitpunkt der Randomisierung gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4 (CTCAE Version 4.0) =< Grad 1 sein. Patienten mit Endokrinopathien (z. Hypopituitarismus, Hypothyreose, Hypoadrenalismus), die durch Immuntherapien verursacht werden, die derzeit mit einer adäquaten Hormonersatztherapie behandelt werden, WERDEN zulässig sein.
• Kann orale Medikamente schlucken und behalten und darf keine klinisch signifikanten gastrointestinalen Anomalien aufweisen, die die Resorption verändern können, wie z. B. Malabsorptionssyndrom oder größere Resektion des Magens oder Darms
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben und sich bereit erklären, eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden
• Männer mit einer gebärfähigen Partnerin müssen entweder eine vorherige Vasektomie hatten oder einer wirksamen Verhütung zustimmen
• Ein Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) > oder = 1,0 × 10^9/l
• Hämoglobin > oder = 9 g/dl
• Thrombozytenzahl > oder = 75 x 10^9/L

• Prothrombinzeit (PT)/international normalisiertes Verhältnis (INR)* = oder < 1,3 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)

  • Patienten, die eine Antikoagulationsbehandlung erhalten, kann die Teilnahme gestattet werden, wenn die INR vor der Randomisierung innerhalb des therapeutischen Bereichs festgelegt wurde; PT und partielle Thromboplastinzeit (PTT) > 1,5 x ULN sind bei diesen Fächern zulässig
• PTT = oder < 1,3 x ULN
• Albumin > oder = 2,5 g/dL
• Gesamtbilirubin = oder < 1,5 x ULN
• Alaninaminotransferase (ALT) = oder < 2,5 x ULN

• Kreatinin = oder < 1,5 ULN oder berechnete Kreatinin-Clearance* > oder = 50 ml/min

  • Berechnen Sie die Kreatinin-Clearance unter Verwendung der Standard-Cockcroft-Gault-Formel; Die Kreatinin-Clearance muss > oder = 50 ml/min sein, um geeignet zu sein
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) > oder = untere Grenze des Normalwerts (LLN) durch Echokardiogramm (ECHO)

Ausschlusskriterien:

• Keine vorherige Therapie mit Inhibitoren, die die Signalwege der Mitogen-aktivierten Proteinkinase (MAPK) auf irgendeiner Ebene beeinflussen (BRAF, Mitogen-aktiviertes Protein [MAP]/extrazelluläre signalbezogene Kinase [ERK]-Kinase [MEK], Neuroblastom-RAS-Virus [v-ras ] Onkogen-Homolog [NRAS], ERK-Inhibitoren) für inoperables Melanom im Stadium IIIC oder Stadium IV (metastasiert); keine Beschränkung auf andere Therapien (Immuntherapie oder Chemotherapie); vorherige systemische Behandlung im adjuvanten Setting ist erlaubt; (Hinweis: Die Behandlung mit Ipilimumab muss mindestens 8 Wochen vor Studientag 1 beendet sein)
• BRAFV600-Mutation positiv
• NRAS-Codon 12-, 13- oder 61-Mutation
• Jede größere Operation, ausgedehnte Strahlentherapie, Chemotherapie mit verzögerter Toxizität, biologische Therapie oder Immuntherapie innerhalb von 21 Tagen vor Studientag 1 oder tägliche oder wöchentliche Chemotherapie ohne die Möglichkeit einer verzögerten Toxizität innerhalb von 14 Tagen vor Studientag 1
• Einnahme eines Prüfpräparats innerhalb von 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (mindestens 14 Tage), je nachdem, was kürzer ist, vor Studientag 1
• Aktuelle Verwendung eines verbotenen Medikaments wie beschrieben

• Geschichte einer anderen Malignität

  • Ausnahme: Probanden, die seit 3 ​​Jahren krankheitsfrei sind, oder Probanden mit vollständig reseziertem Nicht-Melanom-Hautkrebs in der Vorgeschichte oder Probanden mit indolenten Zweitmalignomen sind teilnahmeberechtigt. T1a-Melanom und Melanom in situ sind zulässig. Wenden Sie sich an Medical Monitor, wenn Sie sich nicht sicher sind, ob Zweitmalignome die oben angegebenen Anforderungen erfüllen.
• Alle schwerwiegenden oder instabilen Vorerkrankungen (abgesehen von den oben genannten Ausnahmen von Malignität), psychiatrischen Störungen oder anderen Erkrankungen, die die Sicherheit des Probanden, die Einholung einer Einverständniserklärung oder die Einhaltung der Studienverfahren beeinträchtigen könnten
• Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder dem Hepatitis-C-Virus (HCV) (Probanden mit Labornachweis einer abgeheilten HBV- und HCV-Infektion sind zulässig)
• Anamnese einer leptomeningealen Erkrankung oder Kompression des Rückenmarks infolge von Metastasen
• Hirnmetastasen, es sei denn, sie wurden zuvor chirurgisch oder stereotaktisch radiochirurgisch behandelt und die Krankheit wurde für mindestens 6 Wochen mit zwei aufeinanderfolgenden Magnetresonanztomographie (MRT)-Scans mit Kontrastmittel vor Studientag 1 als stabil bestätigt (d. h. keine Zunahme der Läsionsgröße); Enzyminduzierende Antikonvulsiva sind während der Studienbehandlung nicht erlaubt

• Eine Vorgeschichte oder Hinweise auf ein kardiovaskuläres Risiko, einschließlich eines der folgenden:

  • Ein QT-Intervall, korrigiert für die Herzfrequenz unter Verwendung der Bazett-Formel (QTc) > oder = 480 ms

  • Eine Vorgeschichte oder Hinweise auf aktuelle klinisch signifikante unkontrollierte Arrhythmien

    • Ausnahme: Probanden mit kontrolliertem Vorhofflimmern > 30 Tage vor Studientag 1
  • Vorgeschichte akuter Koronarsyndrome (einschließlich Myokardinfarkt und instabiler Angina pectoris), Koronarangioplastie oder Stentimplantation innerhalb von 6 Monaten vor Studientag 1
  • Eine Vorgeschichte oder Hinweise auf eine aktuelle kongestive Herzinsuffizienz >= Klasse I gemäß den Richtlinien der New York Heart Association (NYHA).
  • Behandlungsrefraktäre Hypertonie, definiert als ein Blutdruck von > 140 mmHg systolisch und/oder > 90 mmHg diastolisch, der nicht durch eine antihypertensive Therapie kontrolliert werden kann
  • Patienten mit intrakardialen Defibrillatoren oder permanenten Schrittmachern
  • Bekannte Herzmetastasen

• Eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf einen retinalen Venenverschluss (RVO), einschließlich:

  • Geschichte von RVO bzw

  • Sichtbare Netzhautpathologie, beurteilt durch ophthalmologische Untersuchung, die als Risikofaktor für RVO angesehen wird, wie z. B.:

    • Nachweis einer neuen Papille Schröpfen
    • Nachweis neuer Gesichtsfelddefekte
    • Augeninnendruck > 21 mmHg, gemessen durch Tonographie
• Bekannte sofortige oder verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion oder Idiosynkrasie gegenüber Arzneimitteln, die chemisch mit den Studienbehandlungen, ihren Hilfsstoffen und/oder Dimethylsulfoxid (DMSO) verwandt sind
• Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung oder Pneumonitis
• Schwangere oder stillende Frauen