Trametinib v léčbě pacientů s pokročilým melanomem s BRAF non-V600 mutacemi

Kritéria pro zařazení:

• Podepsaný písemný informovaný souhlas
• Histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza melanomu
• Mutace BRAF v jiných lokusech než V600 (BRAF nonV600 MUT) nebo fúze BRAF detekovaná genetickým testováním primárního nádoru nebo regionální/vzdálené metastázy
• Subjekty musí poskytnout buď čerstvý nebo archivovaný vzorek nádoru pro analýzy korelační studie
• U subjektů s melanomem musí být před zařazením získána archivovaná nebo čerstvě biopsiovaná nádorová tkáň (výhodně). Před zahájením podávání studijní léčby by měly být poskytnuty informace o sledování zásilky tkání. Pokud se však zásilka zpozdí a informace o sledování zásilky tkáně nejsou k dispozici, může být studovaný lék podán před přijetím tkáně až do projednání s hlavním zkoušejícím.
• Měřitelné onemocnění (tj. přítomné s alespoň jednou měřitelnou lézí na kritéria hodnocení odpovědi u solidních nádorů [RECIST], verze 1.1)
• Všechny předchozí toxicity související s protinádorovou léčbou (kromě alopecie a laboratorních hodnot) musí být v době randomizace =< stupeň 1 podle Common Terminology Criteria for Adverse Events verze 4 (CTCAE verze 4.0). Subjekty s endokrinopatií (např. hypopituitarismus, hypotyreóza, hypoadrenalismus) způsobené imunoterapií, která je v současné době při adekvátní hormonální substituci povolena.
• Schopný polykat a uchovávat perorální léky a nesmí mít žádné klinicky významné gastrointestinální abnormality, které by mohly změnit absorpci, jako je malabsorpční syndrom nebo velká resekce žaludku nebo střev
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 14 dnů před randomizací a musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce
• Muži s partnerkou ve fertilním věku musí mít buď předchozí vasektomii, nebo souhlasit s používáním účinné antikoncepce
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) > nebo = 1,0 × 10^9/l
• Hemoglobin > nebo = 9 g/dl
• Počet krevních destiček > nebo = 75 x 10^9/l

• Protrombinový čas (PT)/mezinárodní normalizovaný poměr (INR)* = nebo < 1,3 x horní hranice normálu (ULN)

  • Subjektům podstupujícím antikoagulační léčbu může být umožněno účastnit se s INR stanoveným v terapeutickém rozmezí před randomizací; U těchto subjektů jsou povoleny PT a parciální tromboplastinový čas (PTT) > 1,5 x ULN
• PTT = nebo < 1,3 x ULN
• Albumin > nebo = 2,5 g/dl
• Celkový bilirubin = nebo < 1,5 x ULN
• Alaninaminotransferáza (ALT) = nebo < 2,5 x ULN

• Kreatinin = nebo < 1,5 ULN nebo vypočtená clearance kreatininu* > nebo = 50 ml/min

  • Vypočítejte clearance kreatininu pomocí standardního Cockcroft-Gaultova vzorce; clearance kreatininu musí být > nebo = 50 ml/min
• Ejekční frakce levé komory (LVEF) > nebo = dolní hranice normálu (LLN) podle echokardiogramu (ECHO)

Kritéria vyloučení:

• Žádná předchozí léčba inhibitory ovlivňujícími dráhy mitogenem aktivované proteinkinázy (MAPK) na jakékoli úrovni (BRAF, mitogenem aktivovaná proteinová kináza [MAP]/kináza související s extracelulárním signálem [ERK] kináza [MEK], neuroblastom RAS virová [v-ras ] homolog onkogenu [NRAS], inhibitory ERK) pro neresekovatelný melanom stadia IIIC nebo stadia IV (metastatický); bez omezení na jiné terapie (imunoterapie nebo chemoterapie); předchozí systémová léčba v adjuvantní léčbě je povolena; (poznámka: léčba ipilimumabem musí skončit alespoň 8 týdnů před 1. dnem studie)
• Pozitivní mutace BRAFV600
• mutace kodonu NRAS 12, 13 nebo 61
• Jakýkoli velký chirurgický zákrok, rozsáhlá radioterapie, chemoterapie s opožděnou toxicitou, biologická terapie nebo imunoterapie během 21 dnů před 1. dnem studie nebo denní nebo týdenní chemoterapie bez možnosti opožděné toxicity během 14 dnů před 1. dnem studie
• Užívání hodnoceného léku během 28 dnů nebo 5 poločasů (minimálně 14 dnů), podle toho, co je kratší, před 1. dnem studie
• Současné užívání zakázaného léku, jak je popsáno

• Anamnéza jiné malignity

  • Výjimka: Subjekty, které byly bez onemocnění po dobu 3 let, nebo subjekty s anamnézou kompletně resekované, nemelanomové rakoviny kůže, nebo subjekty s indolentními druhými malignitami jsou způsobilé. T1a melanom a melanom in situ jsou povoleny. Pokud si nejste jisti, zda druhé malignity splňují výše uvedené požadavky, obraťte se na Medical Monitor.
• Jakékoli vážné nebo nestabilní preexistující zdravotní stavy (kromě výše uvedených výjimek z malignity), psychiatrické poruchy nebo jiné stavy, které by mohly narušovat bezpečnost subjektu, získání informovaného souhlasu nebo dodržování postupů studie
• Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV), virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV) (budou povoleny subjekty s laboratorním průkazem vyléčené infekce HBV a HCV)
• Anamnéza leptomeningeálního onemocnění nebo komprese míchy sekundární k metastázám
• Mozkové metastázy, pokud nebyly dříve léčeny chirurgicky nebo stereotaktickou radiochirurgií a onemocnění bylo potvrzeno jako stabilní (tj. bez zvětšení velikosti léze) po dobu alespoň 6 týdnů dvěma po sobě jdoucími skeny magnetickou rezonancí (MRI) s použitím kontrastu před 1. dnem studie; antikonvulziva indukující enzymy nejsou povolena, pokud jsou pacienti na studijní léčbě

• Anamnéza nebo důkaz kardiovaskulárního rizika včetně některého z následujících:

  • QT interval korigovaný na srdeční frekvenci pomocí Bazettova vzorce (QTc) > nebo = 480 ms

  • Anamnéza nebo důkaz současných klinicky významných nekontrolovaných arytmií

    • Výjimka: subjekty s fibrilací síní kontrolované po dobu > 30 dnů před 1. dnem studie
  • Anamnéza akutních koronárních syndromů (včetně infarktu myokardu a nestabilní anginy pectoris), koronární angioplastika nebo stentování během 6 měsíců před 1. dnem studie
  • Anamnéza nebo důkaz současného městnavého srdečního selhání >= třídy I, jak je definováno směrnicemi New York Heart Association (NYHA)
  • Léčba refrakterní hypertenze definovaná jako krevní tlak systolický > 140 mmHg a/nebo diastolický > 90 mm Hg, který nelze kontrolovat antihypertenzní léčbou
  • Pacienti s intrakardiálními defibrilátory nebo permanentními kardiostimulátory
  • Známé srdeční metastázy

• Anamnéza nebo současný důkaz okluze retinální žíly (RVO), včetně:

  • Historie RVO popř

  • Viditelná patologie sítnice hodnocená oftalmickým vyšetřením, která je považována za rizikový faktor pro RVO, jako jsou:

    • Důkaz o novém baňkování optického disku
    • Důkaz nových defektů zorného pole
    • Nitrooční tlak > 21 mmHg měřený tonografií
• Známá okamžitá nebo opožděná hypersenzitivní reakce nebo idiosynkrazie na léky chemicky související se studovanou léčbou, jejich pomocné látky a/nebo dimethylsulfoxid (DMSO)
• Intersticiální plicní onemocnění nebo pneumonitida v anamnéze
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící