Trametinibe no tratamento de pacientes com melanoma avançado com mutações BRAF não-V600

Critério de inclusão:

• Consentimento informado por escrito assinado
• Diagnóstico histologicamente ou citologicamente confirmado de melanoma
• Mutação BRAF em loci diferente de V600 (BRAF não V600 MUT) ou fusão BRAF detectada por teste genético do tumor primário ou metástase regional/distante
• Os indivíduos devem fornecer uma amostra de tumor recente ou arquivada para análises de estudo correlativo
• Para indivíduos com melanoma, tecido tumoral arquivado ou biopsiado recentemente (preferencialmente) deve ser obtido antes da inscrição. As informações de rastreamento da remessa de tecidos devem ser fornecidas antes do início da administração do tratamento do estudo. No entanto, se o envio for atrasado e as informações de rastreamento do envio do tecido não estiverem disponíveis, o medicamento do estudo pode ser administrado antes do recebimento do tecido, dependendo da discussão com o investigador principal.
• Doença mensurável (isto é, apresenta pelo menos uma lesão mensurável por Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos [RECIST], versão 1.1)
• Todas as toxicidades anteriores relacionadas ao tratamento anticâncer (exceto alopecia e valores laboratoriais) devem ser =< grau 1 de acordo com o Common Terminology Criteria for Adverse Events versão 4 (CTCAE versão 4.0) no momento da randomização. Indivíduos com endocrinopatias (ex. hipopituitarismo, hipotireoidismo, hipoadrenalismo) causados ​​por imunoterapias atualmente em reposição hormonal adequada SERÃO permitidos.
• Capaz de engolir e reter medicação oral e não deve ter nenhuma anormalidade gastrointestinal clinicamente significativa que possa alterar a absorção, como síndrome de má absorção ou ressecção importante do estômago ou intestinos
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo até 14 dias antes da randomização e concordar em usar métodos contraceptivos eficazes
• Homens com parceira em idade fértil devem ter feito vasectomia anteriormente ou concordar em usar métodos contraceptivos eficazes
• Um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) > ou = 1,0 × 10^9/L
• Hemoglobina > ou = 9 g/dL
• Contagem de plaquetas > ou = 75 x 10^9/L

• Tempo de protrombina (PT)/razão normalizada internacional (INR)* = ou < 1,3 x limite superior do normal (LSN)

  • Indivíduos recebendo tratamento anticoagulante podem participar com INR estabelecido dentro da faixa terapêutica antes da randomização; PT e tempo de tromboplastina parcial (PTT) > 1,5 x LSN são permitidos nesses indivíduos
• PTT = ou < 1,3 x LSN
• Albumina > ou = 2,5 g/dL
• Bilirrubina total = ou < 1,5 x LSN
• Alanina aminotransferase (ALT) = ou < 2,5 x LSN

• Creatinina = ou < 1,5 LSN ou depuração de creatinina calculada* > ou = 50 mL/min

  • Calcule a depuração de creatinina usando a fórmula padrão de Cockcroft-Gault; a depuração da creatinina deve ser > ou = 50 mL/min para ser elegível
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) > ou = limite inferior do normal (LLN) por ecocardiograma (ECO)

Critério de exclusão:

• Nenhuma terapia anterior com inibidores que afetem as vias da proteína quinase ativada por mitógeno (MAPK) em qualquer nível (BRAF, proteína ativada por mitógeno [MAP]/quinase relacionada ao sinal extracelular [ERK] quinase [MEK], neuroblastoma RAS viral [v-ras ] homólogo de oncogene [NRAS], inibidores de ERK) para melanoma não ressecável em estágio IIIC ou estágio IV (metastático); sem limite para outras terapias (imunoterapia ou quimioterapia); é permitido tratamento sistêmico prévio no cenário adjuvante; (nota: o tratamento com ipilimumabe deve terminar pelo menos 8 semanas antes do dia 1 do estudo)
• Mutação BRAFV600 positiva
• NRAS códon 12, 13 ou 61 mutação
• Qualquer cirurgia importante, radioterapia extensa, quimioterapia com toxicidade retardada, terapia biológica ou imunoterapia nos 21 dias anteriores ao dia 1 do estudo ou quimioterapia diária ou semanal sem potencial para toxicidade tardia nos 14 dias anteriores ao dia 1 do estudo
• Tomou um medicamento experimental em 28 dias ou 5 meias-vidas (mínimo 14 dias), o que for menor, antes do dia 1 do estudo
• Uso atual de um medicamento proibido conforme descrito

• História de outra malignidade

  • Exceção: Indivíduos que estão livres de doença há 3 anos, ou indivíduos com histórico de câncer de pele não melanoma completamente ressecado, ou indivíduos com segunda malignidade indolente são elegíveis. Melanoma T1a e melanoma in situ são permitidos. Consulte o Monitor Médico se não tiver certeza se as segundas malignidades atendem aos requisitos especificados acima.
• Quaisquer condições médicas pré-existentes graves ou instáveis ​​(além das exceções de malignidade especificadas acima), distúrbios psiquiátricos ou outras condições que possam interferir na segurança do sujeito, obtenção de consentimento informado ou conformidade com os procedimentos do estudo
• Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV) (indivíduos com evidência laboratorial de infecção por HBV e HCV serão permitidos)
• História de doença leptomeníngea ou compressão da medula espinhal secundária a metástase
• Metástase cerebral, a menos que previamente tratada com cirurgia ou radiocirurgia estereotáxica e a doença tenha sido confirmada como estável (ou seja, sem aumento no tamanho da lesão) por pelo menos 6 semanas com duas ressonâncias magnéticas (MRI) consecutivas usando contraste antes do dia 1 do estudo; anticonvulsivantes indutores de enzimas não são permitidos enquanto os pacientes estiverem em tratamento do estudo

• Uma história ou evidência de risco cardiovascular, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • Um intervalo QT corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Bazett (QTc) > ou = 480 mseg

  • Uma história ou evidência de arritmias não controladas clinicamente significativas atuais

    • Exceção: indivíduos com fibrilação atrial controlada por > 30 dias antes do dia 1 do estudo
  • História de síndromes coronárias agudas (incluindo enfarte do miocárdio e angina instável), angioplastia coronária ou colocação de stent nos 6 meses anteriores ao dia 1 do estudo
  • Uma história ou evidência de insuficiência cardíaca congestiva atual >= classe I, conforme definido pelas diretrizes da New York Heart Association (NYHA)
  • Hipertensão refratária ao tratamento definida como pressão arterial sistólica > 140 mmHg e/ou diastólica > 90 mmHg que não pode ser controlada por terapia anti-hipertensiva
  • Pacientes com desfibriladores intracardíacos ou marcapassos permanentes
  • Metástases cardíacas conhecidas

• Uma história ou evidência atual de oclusão da veia retiniana (RVO), incluindo:

  • História de RVO ou

  • Patologia retiniana visível avaliada por exame oftalmológico que é considerada um fator de risco para OVR, como:

    • Evidência de nova escavação do disco óptico
    • Evidência de novos defeitos de campo visual
    • Pressão intraocular > 21 mmHg medida por tonografia
• Reação de hipersensibilidade imediata ou tardia conhecida ou idiossincrasia a medicamentos quimicamente relacionados aos tratamentos do estudo, seus excipientes e/ou dimetil sulfóxido (DMSO)
• História de doença pulmonar intersticial ou pneumonite
• Mulheres grávidas ou amamentando