Trametinib en el tratamiento de pacientes con melanoma avanzado con mutaciones BRAF no V600

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado por escrito firmado
• Diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de melanoma
• Mutación de BRAF en loci distintos de V600 (BRAF no V600 MUT) o fusión de BRAF detectada mediante pruebas genéticas del tumor primario o metástasis regional/distante
• Los sujetos deben proporcionar una muestra de tumor fresca o archivada para los análisis correlativos del estudio.
• Para sujetos con melanoma, se debe obtener tejido tumoral archivado o recientemente biopsiado (preferido) antes de la inscripción. La información de seguimiento del envío de tejidos debe proporcionarse antes de que se inicie la administración del tratamiento del estudio. Sin embargo, si el envío se retrasará y la información de seguimiento del envío de tejido no está disponible, el fármaco del estudio puede administrarse antes de recibir el tejido pendiente de la discusión con el investigador principal.
• Enfermedad medible (es decir, presente con al menos una lesión medible según los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos [RECIST], versión 1.1)
• Todas las toxicidades previas relacionadas con el tratamiento contra el cáncer (excepto la alopecia y los valores de laboratorio) deben ser de =< grado 1 de acuerdo con los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos versión 4 (CTCAE versión 4.0) en el momento de la aleatorización. Sujetos con endocrinopatías (p. hipopituitarismo, hipotiroidismo, hipoadrenalismo) causados ​​por terapias inmunitarias actualmente con reemplazo hormonal adecuado SE PERMITIRÁN.
• Capaz de tragar y retener la medicación oral y no debe tener anomalías gastrointestinales clínicamente significativas que puedan alterar la absorción, como el síndrome de malabsorción o una resección importante del estómago o los intestinos.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 14 días anteriores a la aleatorización y aceptar usar un método anticonceptivo eficaz.
• Los hombres con una pareja femenina en edad fértil deben haberse sometido a una vasectomía previa o estar de acuerdo en usar un método anticonceptivo eficaz
• Un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > o = 1,0 × 10^9/L
• Hemoglobina > o = 9 g/dL
• Recuento de plaquetas > o = 75 x 10^9/L

• Tiempo de protrombina (PT)/índice internacional normalizado (INR)* = o < 1,3 x límite superior de lo normal (LSN)

  • Los sujetos que reciben tratamiento anticoagulante pueden participar con un INR establecido dentro del rango terapéutico antes de la aleatorización; PT y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) > 1,5 x ULN están permitidos en estos sujetos
• PTT = o < 1,3 x LSN
• Albúmina >o = 2,5 g/dL
• Bilirrubina total = o < 1,5 x LSN
• Alanina aminotransferasa (ALT) = o < 2,5 x LSN

• Creatinina = o < 1,5 LSN o aclaramiento de creatinina calculado* > o = 50 ml/min

  • Calcule el aclaramiento de creatinina utilizando la fórmula estándar de Cockcroft-Gault; el aclaramiento de creatinina debe ser > o = 50 ml/min para ser elegible
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) > o = límite inferior normal (LLN) por ecocardiograma (ECHO)

Criterio de exclusión:

• Sin terapia previa con inhibidores que afecten las vías de la proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK) en cualquier nivel (BRAF, proteína activada por mitógeno [MAP]/quinasa relacionada con la señal extracelular [ERK] quinasa [MEK], neuroblastoma RAS viral [v-ras ] homólogo del oncogén [NRAS], inhibidores de ERK) para el melanoma no resecable en estadio IIIC o estadio IV (metastásico); sin límite a otras terapias (inmunoterapia o quimioterapia); se permite el tratamiento sistémico previo en el entorno adyuvante; (nota: el tratamiento con ipilimumab debe finalizar al menos 8 semanas antes del día 1 del estudio)
• Mutación BRAFV600 positiva
• Mutación del codón 12, 13 o 61 de NRAS
• Cualquier cirugía mayor, radioterapia extensa, quimioterapia con toxicidad retardada, terapia biológica o inmunoterapia dentro de los 21 días anteriores al día 1 del estudio, o quimioterapia diaria o semanal sin potencial de toxicidad retardada dentro de los 14 días anteriores al día 1 del estudio
• Tomado un fármaco en investigación dentro de los 28 días o 5 semividas (mínimo 14 días), lo que sea más corto, antes del día 1 del estudio
• Uso actual de un medicamento prohibido como se describe

• Historia de otra malignidad

  • Excepción: Los sujetos que han estado libres de enfermedad durante 3 años, o sujetos con antecedentes de cáncer de piel no melanoma resecado completamente, o sujetos con segundas neoplasias malignas indolentes son elegibles. Se permiten el melanoma T1a y el melanoma in situ. Consulte a Medical Monitor si no está seguro de si las segundas neoplasias malignas cumplen los requisitos especificados anteriormente.
• Cualquier condición médica preexistente grave o inestable (aparte de las excepciones de malignidad especificadas anteriormente), trastornos psiquiátricos u otras condiciones que podrían interferir con la seguridad del sujeto, la obtención del consentimiento informado o el cumplimiento de los procedimientos del estudio.
• Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) (se permitirán sujetos con evidencia de laboratorio de eliminación de la infección por VHB y VHC)
• Historia de enfermedad leptomeníngea o compresión de la médula espinal secundaria a metástasis
• Metástasis cerebral, a menos que se haya tratado previamente con cirugía o radiocirugía estereotáctica y se haya confirmado que la enfermedad es estable (es decir, sin aumento en el tamaño de la lesión) durante al menos 6 semanas con dos imágenes de resonancia magnética (IRM) consecutivas con contraste antes del día 1 del estudio; los anticonvulsivos inductores de enzimas no están permitidos mientras los pacientes están en tratamiento del estudio

• Un historial o evidencia de riesgo cardiovascular que incluya cualquiera de los siguientes:

  • Un intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca mediante la fórmula de Bazett (QTc) > o = 480 ms

  • Antecedentes o evidencia de arritmias no controladas clínicamente significativas actuales

    • Excepción: sujetos con fibrilación auricular controlada durante > 30 días antes del día 1 del estudio
  • Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluidos infarto de miocardio y angina inestable), angioplastia coronaria o colocación de stent en los 6 meses anteriores al día 1 del estudio
  • Antecedentes o evidencia de insuficiencia cardíaca congestiva actual >= clase I según lo definido por las pautas de la New York Heart Association (NYHA)
  • Hipertensión refractaria al tratamiento definida como una presión arterial sistólica > 140 mmHg y/o diastólica > 90 mmHg que no puede controlarse con terapia antihipertensiva
  • Pacientes con desfibriladores intracardíacos o marcapasos permanentes
  • Metástasis cardíacas conocidas

• Antecedentes o evidencia actual de oclusión de la vena retiniana (OVR), que incluye:

  • Historia de OVR o

  • Patología retiniana visible evaluada mediante examen oftálmico que se considera un factor de riesgo de OVR como:

    • Evidencia de nuevas ventosas de disco óptico
    • Evidencia de nuevos defectos del campo visual
    • Presión intraocular > 21 mmHg medida por tonografía
• Reacción conocida de hipersensibilidad inmediata o retardada o idiosincrasia a fármacos químicamente relacionados con los tratamientos del estudio, sus excipientes y/o dimetilsulfóxido (DMSO)
• Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis
• Mujeres que están embarazadas o amamantando