Траметиниб в лечении пациентов с прогрессирующей меланомой с мутациями BRAF, отличными от V600

Критерии включения:

• Подписанное письменное информированное согласие
• Гистологически или цитологически подтвержденный диагноз меланомы
• Мутация BRAF в локусах, отличных от V600 (BRAF non V600 MUT), или слияние BRAF, обнаруженное при генетическом тестировании первичной опухоли или регионарных/отдаленных метастазов
• Субъекты должны предоставить либо свежий, либо архивный образец опухоли для коррелятивного анализа исследования.
• Для субъектов с меланомой перед включением в исследование необходимо получить архивную или свежую биопсию опухолевой ткани (предпочтительно). Информация об отслеживании доставки тканей должна быть предоставлена ​​до начала применения исследуемого препарата. Однако, если доставка будет задержана и информация об отслеживании доставки ткани недоступна, исследуемый препарат может быть введен до получения ткани до обсуждения с главным исследователем.
• Поддающееся измерению заболевание (т. е. наличие по крайней мере одного поддающегося измерению поражения в соответствии с критериями оценки ответа при солидных опухолях [RECIST], версия 1.1)
• Все предшествующие проявления токсичности, связанные с противораковым лечением (за исключением алопеции и лабораторных показателей), должны быть =< степени 1 в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений, версия 4 (CTCAE, версия 4.0) на момент рандомизации. Субъекты с эндокринопатиями (например, гипопитуитаризм, гипотиреоз, гипофункция надпочечников), вызванные иммунотерапией в настоящее время при адекватной заместительной гормональной терапии, БУДУТ разрешены.
• Способен проглатывать и удерживать пероральные лекарства и не должен иметь каких-либо клинически значимых желудочно-кишечных аномалий, которые могут повлиять на всасывание, таких как синдром мальабсорбции или обширная резекция желудка или кишечника.
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 14 дней до рандомизации и согласиться использовать эффективные средства контрацепции.
• Мужчины, имеющие партнершу детородного возраста, должны либо пройти ранее вазэктомию, либо согласиться на использование эффективных методов контрацепции.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) > или = 1,0 × 10^9/л
• Гемоглобин > или = 9 г/дл
• Количество тромбоцитов > или = 75 x 10^9/л

• Протромбиновое время (PT)/международное нормализованное отношение (INR)* = или < 1,3 x верхняя граница нормы (ULN)

  • Субъектам, получающим лечение антикоагулянтами, может быть разрешено участвовать с МНО, установленным в пределах терапевтического диапазона до рандомизации; ПВ и частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) > 1,5 x ВГН разрешены у этих субъектов.
• PTT = или < 1,3 x ULN
• Альбумин > или = 2,5 г/дл
• Общий билирубин = или < 1,5 x ВГН
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) = или < 2,5 x ВГН

• Креатинин = или < 1,5 ВГН или расчетный клиренс креатинина* > или = 50 мл/мин

  • Рассчитайте клиренс креатинина, используя стандартную формулу Кокрофта-Голта; клиренс креатинина должен быть > или = 50 мл/мин, чтобы соответствовать требованиям
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) > или = нижний предел нормы (НГН) по эхокардиограмме (ЭХО)

Критерий исключения:

• Отсутствие предшествующей терапии ингибиторами, воздействующими на пути митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK) на любом уровне (BRAF, митоген-активируемый белок [MAP]/внеклеточная сигнальная киназа [ERK], киназа [MEK], нейробластома RAS, вирусная [v-ras ] гомолог онкогена [NRAS], ингибиторы ERK) для нерезектабельной стадии IIIC или стадии IV (метастатической) меланомы; нет ограничений на другие методы лечения (иммунотерапия или химиотерапия); допускается предварительное системное лечение в адъювантном режиме; (примечание: лечение ипилимумабом должно закончиться не менее чем за 8 недель до 1-го дня исследования)
• Мутация BRAFV600 положительная
• Мутация кодона 12, 13 или 61 NRAS
• Любое серьезное хирургическое вмешательство, экстенсивная лучевая терапия, химиотерапия с отсроченной токсичностью, биологическая терапия или иммунотерапия в течение 21 дня до 1-го дня исследования или ежедневная или еженедельная химиотерапия без потенциальной отсроченной токсичности в течение 14 дней до 1-го дня исследования
• Прием исследуемого препарата в течение 28 дней или 5 периодов полувыведения (минимум 14 дней), в зависимости от того, что короче, до 1-го дня исследования.
• Текущее использование запрещенного лекарства, как описано

• История другого злокачественного новообразования

  • Исключение: субъекты, у которых не было признаков заболевания в течение 3 лет, или субъекты с полной резекцией немеланомного рака кожи в анамнезе, или субъекты с вялотекущими вторыми злокачественными новообразованиями. Меланома T1a и меланома in situ разрешены. Проконсультируйтесь с Medical Monitor, если вы не уверены, соответствуют ли вторые злокачественные новообразования требованиям, указанным выше.
• Любые серьезные или нестабильные ранее существовавшие медицинские состояния (кроме исключений злокачественных новообразований, указанных выше), психические расстройства или другие состояния, которые могут помешать безопасности субъекта, получению информированного согласия или соблюдению процедур исследования.
• Известный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), вирус гепатита В (ВГВ) или вирус гепатита С (ВГС) (допускаются субъекты с лабораторными данными об отсутствии инфекции ВГВ и ВГС)
• История лептоменингеальной болезни или компрессии спинного мозга, вторичной по отношению к метастазам
• Метастазы в головной мозг, если ранее не проводилось хирургическое вмешательство или стереотаксическая радиохирургия, и заболевание не было подтверждено стабильным (т. е. отсутствие увеличения размера поражения) в течение как минимум 6 недель с помощью двух последовательных магнитно-резонансных томографов (МРТ) с использованием контраста до 1-го дня исследования; Противосудорожные препараты, индуцирующие ферменты, не допускаются, пока пациенты находятся на исследуемом лечении.

• История или доказательства сердечно-сосудистого риска, включая любое из следующего:

  • Интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений с использованием формулы Базетта (QTc) > или = 480 мс.

  • История или доказательства текущих клинически значимых неконтролируемых аритмий

    • Исключение: субъекты с фибрилляцией предсердий, контролируемые в течение > 30 дней до дня исследования 1.
  • История острых коронарных синдромов (включая инфаркт миокарда и нестабильную стенокардию), коронарную ангиопластику или стентирование в течение 6 месяцев до дня исследования 1
  • История или признаки текущей застойной сердечной недостаточности >= класса I, как это определено в рекомендациях Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).
  • Рефрактерная к лечению артериальная гипертензия, определяемая как систолическое артериальное давление > 140 мм рт. ст. и/или диастолическое > 90 мм рт. ст., которое не может контролироваться антигипертензивной терапией.
  • Пациенты с внутрисердечными дефибрилляторами или постоянными кардиостимуляторами
  • Известные метастазы в сердце

• История или текущие доказательства окклюзии вен сетчатки (ОВС), включая:

  • История РВО или

  • Видимая патология сетчатки по оценке офтальмолога, которая считается фактором риска ОВС, например:

    • Доказательства нового купирования диска зрительного нерва
    • Признаки новых дефектов поля зрения
    • Внутриглазное давление > 21 мм рт.ст. при тонографическом измерении
• Известная немедленная или отсроченная реакция гиперчувствительности или индивидуальная непереносимость к препаратам, химически связанным с исследуемым лечением, их вспомогательными веществами и/или диметилсульфоксидом (ДМСО)
• История интерстициального заболевания легких или пневмонита
• Женщины, которые беременны или кормят грудью