Trametinib vid behandling av patienter med avancerad melanom med BRAF Non-V600-mutationer

Inklusionskriterier:

• Undertecknat skriftligt informerat samtycke
• Histologiskt eller cytologiskt bekräftad diagnos av melanom
• BRAF-mutation i andra loci än V600 (BRAF nonV600 MUT) eller BRAF-fusion upptäckt genom genetisk testning av primärtumören eller regional/fjärrmetastas
• Försökspersonerna måste tillhandahålla antingen ett färskt eller arkiverat tumörprov för korrelativa studieanalyser
• För patienter med melanom måste arkiverad eller nyligen biopsierad tumörvävnad (föredraget) erhållas före inskrivningen. Spårningsinformation för vävnadsförsändelser bör tillhandahållas innan administrering av studiebehandling påbörjas. Men om frakten kommer att försenas och spårningsinformation för vävnadsförsändelser inte är tillgänglig, kan studieläkemedlet administreras före vävnadsmottagning i avvaktan på diskussion med huvudutredaren.
• Mätbar sjukdom (d.v.s. närvarande med minst en mätbar lesion per svarsutvärderingskriterier i solida tumörer [RECIST], version 1.1)
• Alla tidigare anti-cancerbehandlingsrelaterade toxiciteter (förutom alopeci och laboratorievärden) måste vara =< grad 1 enligt Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4 (CTCAE version 4.0) vid tidpunkten för randomisering. Personer med endokrinopati (t.ex. hypopituitarism, hypotyreos, hypoadrenalism) orsakad av immunterapier som för närvarande har adekvat hormonersättning KOMMER att tillåtas.
• Kan svälja och behålla oral medicin och får inte ha några kliniskt signifikanta gastrointestinala abnormiteter som kan förändra absorptionen såsom malabsorptionssyndrom eller större resektion av mage eller tarmar
• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 14 dagar före randomisering och samtycka till att använda effektiv preventivmedel
• Män med en kvinnlig partner i fertil ålder måste antingen ha genomgått en vasektomi tidigare eller samtyckt till att använda effektiv preventivmedel
• En Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0 eller 1
• Absolut neutrofilantal (ANC) > eller = 1,0 × 10^9/L
• Hemoglobin > eller = 9 g/dL
• Trombocytantal > eller = 75 x 10^9/L

• Protrombintid (PT)/internationellt normaliserat förhållande (INR)* = eller < 1,3 x övre normalgräns (ULN)

  • Försökspersoner som får antikoaguleringsbehandling kan tillåtas delta med INR fastställt inom det terapeutiska intervallet före randomisering; PT och partiell tromboplastintid (PTT) > 1,5 x ULN är tillåtna i dessa försökspersoner
• PTT =eller < 1,3 x ULN
• Albumin > eller = 2,5 g/dL
• Totalt bilirubin = eller < 1,5 x ULN
• Alaninaminotransferas (ALT) = eller < 2,5 x ULN

• Kreatinin = eller < 1,5 ULN eller beräknat kreatininclearance* > eller = 50 ml/min

  • Beräkna kreatininclearance med standard Cockcroft-Gault formel; kreatininclearance måste vara > eller = 50 ml/min för att vara berättigad
• Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) > eller = nedre normalgräns (LLN) med ekokardiogram (ECHO)

Exklusions kriterier:

• Ingen tidigare behandling med hämmare som påverkar de mitogenaktiverade proteinkinasvägarna (MAPK) på någon nivå (BRAF, mitogenaktiverat protein [MAP]/extracellulärt signalrelaterat kinas [ERK] kinas [MEK], neuroblastom RAS viralt [v-ras] ] onkogen homolog [NRAS], ERK-hämmare) för inoperabelt stadium IIIC eller stadium IV (metastatiskt) melanom; ingen gräns för andra terapier (immunterapi eller kemoterapi); tidigare systemisk behandling i adjuvantmiljö är tillåten; (obs: behandling med ipilimumab måste avslutas minst 8 veckor före studiedag 1)
• BRAFV600 mutationspositiv
• NRAS kodon 12, 13 eller 61 mutation
• Alla större operationer, omfattande strålbehandling, kemoterapi med fördröjd toxicitet, biologisk terapi eller immunterapi inom 21 dagar före studiedag 1, eller daglig eller veckovis kemoterapi utan risk för fördröjd toxicitet inom 14 dagar före studiedag 1
• Har tagit ett prövningsläkemedel inom 28 dagar eller 5 halveringstider (minst 14 dagar), beroende på vilket som är kortast, före studiedag 1
• Nuvarande användning av ett förbjudet läkemedel enligt beskrivning

• Historik om en annan malignitet

  • Undantag: Försökspersoner som har varit sjukdomsfria i 3 år, eller försökspersoner med en historia av fullständigt resekerad, icke-melanom hudcancer, eller försökspersoner med indolent andra malignitet är berättigade. T1a melanom och melanom in situ är tillåtna. Kontakta Medical Monitor om du är osäker på om andra maligniteter uppfyller kraven som anges ovan.
• Alla allvarliga eller instabila redan existerande medicinska tillstånd (bortsett från undantag från malignitet som anges ovan), psykiatriska störningar eller andra tillstånd som kan störa patientens säkerhet, erhållande av informerat samtycke eller efterlevnad av studieprocedurer
• Känt humant immunbristvirus (HIV), hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV) infektion (försökspersoner med laboratoriebevis på rensad HBV- och HCV-infektion kommer att tillåtas)
• Historik av leptomeningeal sjukdom eller ryggmärgskompression sekundärt till metastaser
• Hjärnmetastaser, såvida de inte tidigare behandlats med kirurgi eller stereotaktisk strålkirurgi och sjukdomen har bekräftats stabil (d.v.s. ingen ökning av lesionsstorlek) i minst 6 veckor med två på varandra följande magnetisk resonanstomografi (MRT) med kontrast före studiedag 1; enzyminducerande antikonvulsiva medel är inte tillåtna medan patienter är på studiebehandling

• En historia eller bevis på kardiovaskulär risk inklusive något av följande:

  • Ett QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens med hjälp av Bazetts formel (QTc) > eller = 480 ms

  • En historia eller bevis på aktuella kliniskt signifikanta okontrollerade arytmier

    • Undantag: försökspersoner med förmaksflimmer kontrollerade i > 30 dagar före studiedag 1
  • Anamnes med akuta kranskärlssyndrom (inklusive hjärtinfarkt och instabil angina), koronar angioplastik eller stentning inom 6 månader före studiedag 1
  • En historia eller bevis på nuvarande >= hjärtsvikt klass I enligt definitionen av New York Heart Associations (NYHA) riktlinjer
  • Behandlingsrefraktär hypertoni definieras som ett blodtryck på systoliskt > 140 mmHg och/eller diastoliskt > 90 mm Hg som inte kan kontrolleras med antihypertensiv terapi
  • Patienter med intrakardiella defibrillatorer eller permanent pacemaker
  • Kända hjärtmetastaser

• En historia eller aktuella bevis på retinal venocklusion (RVO) inklusive:

  • Historia av RVO eller

  • Synlig retinal patologi bedömd genom oftalmisk undersökning som anses vara en riskfaktor för RVO såsom:

    • Bevis på ny koppning av optisk skiva
    • Bevis på nya synfältsdefekter
    • Intraokulärt tryck > 21 mmHg mätt med tonografi
• Känd omedelbar eller fördröjd överkänslighetsreaktion eller egendom mot läkemedel som är kemiskt relaterade till studiebehandlingarna, deras hjälpämnen och/eller dimetylsulfoxid (DMSO)
• Historik av interstitiell lungsjukdom eller pneumonit
• Kvinnor som är gravida eller ammar