Trametinib bij de behandeling van patiënten met gevorderd melanoom met BRAF niet-V600-mutaties

Inclusiecriteria:

• Ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemming
• Histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van melanoom
• BRAF-mutatie in andere loci dan V600 (BRAF nonV600 MUT) of BRAF-fusie gedetecteerd door genetisch testen van de primaire tumor of regionale/metastase op afstand
• Proefpersonen moeten een vers of gearchiveerd tumormonster verstrekken voor correlatieve onderzoeksanalyses
• Voor proefpersonen met melanoom moet voorafgaand aan de inschrijving gearchiveerd of vers gebiopteerd tumorweefsel (bij voorkeur) worden verkregen. Informatie over het volgen van weefselverzending moet worden verstrekt voordat de toediening van de onderzoeksbehandeling wordt gestart. Als de verzending echter vertraging oploopt en de trackinginformatie van de weefselverzending niet beschikbaar is, kan het onderzoeksgeneesmiddel voorafgaand aan de weefselontvangst worden toegediend in afwachting van overleg met de hoofdonderzoeker.
• Meetbare ziekte (d.w.z. aanwezig met ten minste één meetbare laesie per Response Evaluation Criteria In Solid Tumors [RECIST], versie 1.1)
• Alle eerdere aan kankerbehandeling gerelateerde toxiciteiten (behalve alopecia en laboratoriumwaarden) moeten =< graad 1 zijn volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events versie 4 (CTCAE versie 4.0) op het moment van randomisatie. Proefpersonen met endocrinopathieën (bijv. hypopituïtarisme, hypothyreoïdie, hypoadrenalisme) veroorzaakt door immuuntherapieën die momenteel op adequate hormoonvervanging worden gebruikt ZULLEN worden toegestaan.
• In staat zijn om orale medicatie door te slikken en vast te houden en mogen geen klinisch significante gastro-intestinale afwijkingen hebben die de absorptie kunnen veranderen, zoals malabsorptiesyndroom of grote resectie van de maag of darmen
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 14 dagen voorafgaand aan randomisatie een negatieve serumzwangerschapstest hebben en ermee instemmen effectieve anticonceptie te gebruiken
• Mannen met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, moeten een eerdere vasectomie hebben ondergaan of ermee instemmen om effectieve anticonceptie te gebruiken
• Een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van 0 of 1
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) > of = 1,0 × 10^9/L
• Hemoglobine > of = 9 g/dL
• Aantal bloedplaatjes > of = 75 x 10^9/L

• Protrombinetijd (PT)/international normalized ratio (INR)* = of < 1,3 x bovengrens van normaal (ULN)

  • Proefpersonen die een antistollingsbehandeling krijgen, kunnen worden toegestaan ​​deel te nemen met een INR die is vastgesteld binnen het therapeutische bereik voorafgaand aan randomisatie; PT en partiële tromboplastinetijd (PTT) > 1,5 x ULN zijn toegestaan ​​bij deze proefpersonen
• PTT = of < 1,3 x ULN
• Albumine >of = 2,5 g/dL
• Totaal bilirubine = of < 1,5 x ULN
• Alanine-aminotransferase (ALAT) = of < 2,5 x ULN

• Creatinine = of < 1,5 ULN of berekende creatinineklaring* > of = 50 ml/min

  • Bereken de creatinineklaring met behulp van de standaard Cockcroft-Gault-formule; creatinineklaring moet > of = 50 ml/min zijn om in aanmerking te komen
• Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) > of = ondergrens van normaal (LLN) door echocardiogram (ECHO)

Uitsluitingscriteria:

• Geen eerdere behandeling met remmers die de mitogeen-geactiveerde proteïnekinase (MAPK)-routes op enig niveau beïnvloeden (BRAF, mitogeen-geactiveerde proteïne [MAP]/extracellulaire signaalgerelateerde kinase [ERK] kinase [MEK], neuroblastoom RAS viraal [v-ras ] oncogene homoloog [NRAS], ERK-remmers) voor inoperabel stadium IIIC of stadium IV (gemetastaseerd) melanoom; geen beperking tot andere therapieën (immunotherapie of chemotherapie); voorafgaande systemische behandeling in de adjuvante setting is toegestaan; (let op: behandeling met ipilimumab moet minimaal 8 weken voor studiedag 1 zijn beëindigd)
• BRAFV600-mutatie positief
• NRAS codon 12, 13 of 61 mutatie
• Elke grote operatie, uitgebreide radiotherapie, chemotherapie met vertraagde toxiciteit, biologische therapie of immunotherapie binnen 21 dagen voorafgaand aan studiedag 1, of dagelijkse of wekelijkse chemotherapie zonder de mogelijkheid van vertraagde toxiciteit binnen 14 dagen voorafgaand aan studiedag 1
• Een onderzoeksgeneesmiddel ingenomen binnen 28 dagen of 5 halfwaardetijden (minimaal 14 dagen), welke korter is, voorafgaand aan studiedag 1
• Huidig ​​gebruik van een verboden medicijn zoals beschreven

• Geschiedenis van een andere maligniteit

  • Uitzondering: proefpersonen die al 3 jaar ziektevrij zijn, of proefpersonen met een voorgeschiedenis van volledig gereseceerde, niet-melanome huidkanker, of proefpersonen met indolente tweede maligniteiten komen in aanmerking. T1a-melanoom en melanoom in situ zijn toegestaan. Raadpleeg Medical Monitor als u niet zeker weet of tweede maligniteiten voldoen aan de hierboven vermelde vereisten.
• Alle ernstige of onstabiele reeds bestaande medische aandoeningen (afgezien van de hierboven vermelde maligniteitsuitzonderingen), psychiatrische stoornissen of andere aandoeningen die de veiligheid van de proefpersoon, het verkrijgen van geïnformeerde toestemming of de naleving van onderzoeksprocedures kunnen verstoren
• Bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV) (proefpersonen met laboratoriumbewijs van geklaarde HBV- en HCV-infectie zijn toegestaan)
• Geschiedenis van leptomeningeale ziekte of compressie van het ruggenmerg secundair aan metastase
• Hersenmetastase, tenzij eerder behandeld met een operatie of stereotactische radiochirurgie en de ziekte stabiel is bevestigd (d.w.z. geen toename van de laesiegrootte) gedurende ten minste 6 weken met twee opeenvolgende MRI-scans (Magnetic Resonance Imaging) met contrastmiddel voorafgaand aan onderzoeksdag 1; enzym-inducerende anti-epileptica zijn niet toegestaan ​​tijdens de studiebehandeling van patiënten

• Een geschiedenis of bewijs van cardiovasculair risico, waaronder een van de volgende:

  • Een QT-interval gecorrigeerd voor hartslag met behulp van de formule van Bazett (QTc) > of = 480 msec

  • Een geschiedenis of bewijs van huidige klinisch significante ongecontroleerde aritmieën

    • Uitzondering: proefpersonen met boezemfibrilleren onder controle gedurende > 30 dagen voorafgaand aan onderzoeksdag 1
  • Voorgeschiedenis van acute coronaire syndromen (waaronder myocardinfarct en onstabiele angina pectoris), coronaire angioplastiek of stenting binnen 6 maanden voorafgaand aan studiedag 1
  • Een voorgeschiedenis of bewijs van huidig ​​>= klasse I congestief hartfalen zoals gedefinieerd door de richtlijnen van de New York Heart Association (NYHA)
  • Behandeling refractaire hypertensie gedefinieerd als een bloeddruk van systolisch > 140 mmHg en/of diastolisch > 90 mm Hg die niet onder controle kan worden gebracht met antihypertensieve therapie
  • Patiënten met intracardiale defibrillatoren of permanente pacemakers
  • Bekende hartmetastasen

• Een voorgeschiedenis of actueel bewijs van retinale veneuze occlusie (RVO), waaronder:

  • Geschiedenis van RVO of

  • Zichtbare netvliespathologie zoals beoordeeld door oogheelkundig onderzoek dat wordt beschouwd als een risicofactor voor RVO, zoals:

    • Bewijs van nieuwe cupping van de optische schijf
    • Bewijs van nieuwe gezichtsvelddefecten
    • Intraoculaire druk > 21 mmHg zoals gemeten door tonografie
• Bekende onmiddellijke of vertraagde overgevoeligheidsreactie of eigenaardigheid voor geneesmiddelen die chemisch gerelateerd zijn aan de onderzoeksbehandelingen, hun hulpstoffen en/of dimethylsulfoxide (DMSO)
• Geschiedenis van interstitiële longziekte of pneumonitis
• Vrouwtjes die zwanger zijn of borstvoeding geven