Trametinib dans le traitement des patients atteints de mélanome avancé avec mutations BRAF non V600

Critère d'intégration:

• Consentement éclairé écrit signé
• Diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé de mélanome
• Mutation de BRAF dans des loci autres que V600 (BRAF nonV600 MUT) ou fusion de BRAF détectée par un test génétique de la tumeur primitive ou d'une métastase régionale/distante
• Les sujets doivent fournir un échantillon de tumeur frais ou archivé pour les analyses d'étude corrélative
• Pour les sujets atteints de mélanome, des tissus tumoraux archivés ou fraîchement biopsiés (de préférence) doivent être obtenus avant l'inscription. Les informations de suivi de l'expédition des tissus doivent être fournies avant le début de l'administration du traitement à l'étude. Cependant, si l'expédition sera retardée et que les informations de suivi de l'expédition des tissus ne sont pas disponibles, le médicament à l'étude peut être administré avant la réception des tissus en attendant la discussion avec l'investigateur principal.
• Maladie mesurable (c'est-à-dire présente avec au moins une lésion mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides [RECIST], version 1.1)
• Toutes les toxicités liées au traitement anticancéreux antérieur (à l'exception de l'alopécie et des valeurs de laboratoire) doivent être =< grade 1 selon les Critères de terminologie communs pour les événements indésirables version 4 (CTCAE version 4.0) au moment de la randomisation. Les sujets atteints d'endocrinopathies (par ex. hypopituitarisme, hypothyroïdie, hyposurrénalisme) causés par des thérapies immunitaires actuellement sous traitement hormonal substitutif adéquat SERONT autorisés.
• Capable d'avaler et de retenir des médicaments oraux et ne doit présenter aucune anomalie gastro-intestinale cliniquement significative susceptible d'altérer l'absorption, telle qu'un syndrome de malabsorption ou une résection majeure de l'estomac ou des intestins
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 14 jours précédant la randomisation et accepter d'utiliser une contraception efficace
• Les hommes ayant une partenaire féminine en âge de procréer doivent avoir déjà subi une vasectomie ou accepter d'utiliser une contraception efficace
• Un statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > ou = 1,0 × 10^9/L
• Hémoglobine > ou = 9 g/dL
• Numération plaquettaire > ou = 75 x 10^9/L

• Temps de prothrombine (TP)/rapport international normalisé (INR)* = ou < 1,3 x limite supérieure de la normale (LSN)

  • Les sujets recevant un traitement anticoagulant peuvent être autorisés à participer avec un INR établi dans la plage thérapeutique avant la randomisation ; PT et temps de thromboplastine partielle (PTT)> 1,5 x LSN sont autorisés chez ces sujets
• PTT =ou < 1,3 x LSN
• Albumine > ou = 2,5 g/dL
• Bilirubine totale = ou < 1,5 x LSN
• Alanine aminotransférase (ALT) = ou < 2,5 x LSN

• Créatinine = ou < 1,5 LSN ou clairance de la créatinine calculée* > ou = 50 mL/min

  • Calculer la clairance de la créatinine à l'aide de la formule Cockcroft-Gault standard ; la clairance de la créatinine doit être > ou = 50 mL/min pour être éligible
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) > ou = limite inférieure de la normale (LLN) par échocardiogramme (ECHO)

Critère d'exclusion:

• Aucun traitement antérieur avec des inhibiteurs affectant les voies de la protéine kinase activée par les mitogènes (MAPK) à quelque niveau que ce soit (BRAF, protéine activée par les mitogènes [MAP]/kinase liée au signal extracellulaire [ERK] kinase [MEK], neuroblastome RAS viral [v-ras ] homologue d'oncogène [NRAS], inhibiteurs de ERK) pour le mélanome non résécable de stade IIIC ou IV (métastatique) ; pas de limite aux autres thérapies (immunothérapie ou chimiothérapie) ; un traitement systémique antérieur en situation adjuvante est autorisé ; (Remarque : le traitement par l'ipilimumab doit se terminer au moins 8 semaines avant le premier jour de l'étude)
• Mutation BRAFV600 positive
• Mutation du codon 12, 13 ou 61 du NRAS
• Toute intervention chirurgicale majeure, radiothérapie extensive, chimiothérapie avec toxicité retardée, thérapie biologique ou immunothérapie dans les 21 jours précédant le jour 1 de l'étude, ou chimiothérapie quotidienne ou hebdomadaire sans risque de toxicité retardée dans les 14 jours précédant le jour 1 de l'étude
• Pris un médicament expérimental dans les 28 jours ou 5 demi-vies (minimum 14 jours), selon la plus courte, avant le jour 1 de l'étude
• Utilisation actuelle d'un médicament interdit tel que décrit

• Antécédents d'une autre tumeur maligne

  • Exception : les sujets sans maladie depuis 3 ans, ou les sujets ayant des antécédents de cancer de la peau non mélanique complètement réséqué, ou les sujets atteints de seconds cancers indolents sont éligibles. Le mélanome T1a et le mélanome in situ sont autorisés. Consulter le moniteur médical si vous n'êtes pas sûr que les seconds cancers répondent aux exigences spécifiées ci-dessus.
• Toute condition médicale préexistante grave ou instable (à l'exception des exceptions de malignité spécifiées ci-dessus), des troubles psychiatriques ou d'autres conditions qui pourraient interférer avec la sécurité du sujet, l'obtention du consentement éclairé ou le respect des procédures d'étude
• Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC) (les sujets présentant des preuves en laboratoire d'une infection par le VHB et le VHC éliminée seront autorisés)
• Antécédents de maladie leptoméningée ou de compression de la moelle épinière secondaire à des métastases
• Métastases cérébrales, à moins d'avoir été préalablement traitées par chirurgie ou radiochirurgie stéréotaxique et que la maladie ait été confirmée stable (c'est-à-dire aucune augmentation de la taille de la lésion) pendant au moins 6 semaines avec deux imageries par résonance magnétique (IRM) consécutives utilisant un contraste avant le jour de l'étude 1 ; les anticonvulsivants inducteurs enzymatiques ne sont pas autorisés pendant que les patients sont sous traitement à l'étude

• Antécédents ou preuves de risque cardiovasculaire, y compris l'un des éléments suivants :

  • Un intervalle QT corrigé de la fréquence cardiaque à l'aide de la formule de Bazett (QTc) > ou = 480 msec

  • Antécédents ou preuves d'arythmies non contrôlées cliniquement significatives

    • Exception : sujets atteints de fibrillation auriculaire contrôlés pendant > 30 jours avant le jour 1 de l'étude
  • Antécédents de syndromes coronariens aigus (y compris infarctus du myocarde et angor instable), d'angioplastie coronarienne ou de pose de stent dans les 6 mois précédant le jour 1 de l'étude
  • Antécédents ou preuve d'insuffisance cardiaque congestive actuelle>= classe I, telle que définie par les directives de la New York Heart Association (NYHA)
  • Hypertension réfractaire au traitement définie comme une tension artérielle systolique > 140 mmHg et/ou diastolique > 90 mm Hg qui ne peut être contrôlée par un traitement antihypertenseur
  • Patients porteurs de défibrillateurs intracardiaques ou de stimulateurs cardiaques permanents
  • Métastases cardiaques connues

• Antécédents ou preuves actuelles d'occlusion veineuse rétinienne (OVR), notamment :

  • Antécédents de RVO ou

  • Pathologie rétinienne visible telle qu'évaluée par un examen ophtalmologique considéré comme un facteur de risque d'OVR tel que :

    • Preuve d'un nouveau cupping du disque optique
    • Preuve de nouveaux défauts du champ visuel
    • Pression intraoculaire > 21 mmHg mesurée par tonographie
• Réaction d'hypersensibilité immédiate ou retardée connue ou idiosyncrasie aux médicaments chimiquement liés aux traitements à l'étude, à leurs excipients et/ou au diméthylsulfoxyde (DMSO)
• Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumonie
• Femmes enceintes ou allaitantes