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Crenolanib 联合化疗治疗复发或难治性急性髓性白血病并激活 FLT3 突变的研究

2021年9月28日 更新者：Prof. Dr. Hartmut Doehner、University of Ulm

I 期剂量探索试验，随后是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 Crenolanib 联合化疗治疗复发或难治性急性髓性白血病和激活 FLT3 突变患者的 III 期研究

主要试验是一项双盲、安慰剂对照、随机、III 期、多中心试验，试验对象为复发性或难治性 AML 成年患者，其中包含纳入/排除标准中定义的激活性 FLT3 突变。

根据该研究的实验组，将对 18 名患者进行初始开放标签剂量探索试验 I 期研究，使用研究药物 crenolanib 和由米托蒽醌和阿糖胞苷 (MC) 组成的补救化疗。 完成此剂量探索试运行阶段 I 后，协调研究者将向外部数据和安全监测委员会 (DSMB) 和试验委员会提供毒性和反应数据。 试验委员会将根据这些数据和 DSMB 关于剂量调整的建议以及关于双盲、安慰剂对照、随机研究阶段的进一步研究的建议做出决定。

双盲、安慰剂对照的随机部分将在 I 期剂量探索试运行完成并获得试验委员会的肯定意见后开始。

Crenolanib 在 MC 的第 7 天开始，并持续给药至下一次化疗前 48 小时；如果接受同种异体 HCT，crenolanib 在调理前 48 小时保留，并在不早于 30 天且不迟于移植后第 100 天重新开始。

样本量随机阶段：276 名患者

主要目的：评估 crenolanib 联合补救化疗和巩固治疗（包括同种异体造血细胞移植）和 crenolanib 持续单药维持治疗对复发或难治性成人患者的无事件生存期 (EFS) 和总生存期 (OS) 的影响AML 携带 FLT3 激活突变。

研究概览

地位

终止

条件

干预/治疗

研究类型

介入性

注册 (实际的)

9

阶段

  • 第三阶段

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 德国
      • Ulm、德国、89081
        • Ulm University Hospital

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 及以上 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

描述

纳入标准：

  1. 确诊为 AML 的患者要么对诱导治疗无效，要么在一线治疗（包括化疗、自体和异基因 HCT）后复发

    1. 诱导治疗难治性定义为在一次强化诱导治疗后无 CR、CRi、PR（根据标准标准，28），包括连续至少 7 天的阿糖胞苷 100-200mg/m² 或阿糖胞苷的等效方案，总剂量不少于每个周期超过 700mg/m² 和 3 天的蒽环类药物（例如 柔红霉素、伊达比星）
    2. 一线治疗后复发定义为一线治疗（包括至少一次强化诱导和巩固治疗）后复发的 AML（根据标准标准，28）
  2. 在 AMLSG BiO 研究 (ClinicalTrials.gov) 的中央 AMLSG 参考实验室评估难治性疾病或复发时是否存在 FLT3 激活突变 标识符：NCT01252485）； FLT3-ITD 和 FLT3-TKD 的阳性是基于基因扫描分析定义的，突变体与野生型的比率等于或高于 5%
  3. 被认为有资格接受强化化疗的患者
  4. ECOG体能状态≤2
  5. 年龄 ≥ 18 岁，有能力给予书面知情同意
  6. 未怀孕和未哺乳的育龄妇女 (WOCBP) 必须在注册前 72 小时内进行血清或尿液妊娠试验阴性，灵敏度至少为 25 mIU/mL（“育龄妇女”定义为未进行过子宫切除术或在过去连续 24 个月内的任何时间有过月经的性活跃成熟女性）。
  7. 育龄女性患者必须同意在治疗期间和最后一次服用 crenolanib 后的 3 个月内避免怀孕。
  8. 有生育能力的妇女必须承诺继续禁欲异性性交或开始一种可接受的节育方法（宫内节育器、输卵管结扎术或伴侣的输精管结扎术）。 荷尔蒙避孕是一种不适当的避孕方法。
  9. 男性在与有生育能力的女性发生任何性接触时必须使用乳胶避孕套，即使他们已经成功进行了输精管切除术并且必须同意避免生育孩子（在治疗期间和最后一次服用 crenolanib 后的 3 个月内）。
  10. 愿意遵守协议的特定要求
  11. 在收到有关研究的口头和书面信息后，患者必须在进行任何与研究相关的活动之前签署知情同意书。

排除标准：

存在以下任何一项将使患者无法参加研究：

  1. 已知或怀疑对研究药物和/或任何赋形剂过敏
  2. ECOG 体能状态 >2

  3. 筛选访问时心脏、肝和/或肾功能不足定义为：

    • 超声心动图证实射血分数 < 45%
    • 肌酐 >1.5 倍正常血清水平上限
    • 总胆红素 > 正常血清水平上限
    • AST 或 ALT > 2 倍正常血清水平上限
  4. 活跃的中枢神经系统受累

  5. 任何具有临床意义的、晚期或不稳定的疾病或病史可能会干扰主要或次要变量评估或使患者处于特殊风险中，例如：

    • 筛选前3个月内有心肌梗塞、不稳定型心绞痛
    • 心力衰竭 NYHA III/IV
    • 严重阻塞性或限制性通气障碍
    • 不受控制的感染
  6. 影响知情同意能力的严重神经或精神疾病
  7. 目前正在接受研究期间不允许的治疗，如第 10.6.5 节中所定义
  8. 不同于类固醇的免疫抑制治疗下的活动性移植物抗宿主病 (GvHD)
  9. 患有非黑色素瘤皮肤癌以外的“当前活跃的”第二种恶性肿瘤的患者。 如果患者已经完成治疗并且被医生认为一年内复发的风险低于 30%，则不认为患者患有“当前活动性”恶性肿瘤。
  10. 预先存在的肝病（例如，。 肝硬化、慢性乙型或丙型肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、硬化性胆管炎）
  11. 已知的乙型肝炎表面抗原 (HsbAg) 或丙型肝炎抗体阳性检测史或人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性检测史
  12. 与白血病无关的血液病
  13. 未同意注册、存储和处理个体疾病特征和病程以及家庭医生和/或参与治疗患者的其他医生关于研究参与的信息
  14. 未同意生物样本库
  15. 在研究产品首次给药前 30 天内或在研究期间的任何时间参与任何其他介入性临床研究
  16. 已知或怀疑不能遵守本试验方案的患者
  17. 母乳喂养妇女或筛查访视时妊娠试验呈阳性的妇女
  18. 有生育能力的患者在研究期间和最后一次服用 crenolanib 后 3 个月内不愿采取充分的避孕措施。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：随机化
  • 介入模型：并行分配
  • 屏蔽：三倍

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
安慰剂比较：标准臂
化疗 (MC) 联合安慰剂
药品：化疗（米托蒽醌、阿糖胞苷）

诱导治疗：

  • 米托蒽醌 10 mg/m² 静脉推注（8 mg/m² 用于年龄 > 60 岁和/或既往异基因 HCT 的患者）第 1-3 天
  • 阿糖胞苷 1000 mg/m² IV（500 mg/m² 用于年龄 > 60 岁和/或之前接受过同种异体 HCT 的患者），超过 3 小时，第 1-6 天

巩固治疗：

较年轻的成年患者（18 至 60 岁）：

阿糖胞苷 1500 mg/m² 在第 1-3 天通过静脉输注超过 3 小时 BID（总剂量 9000 mg/m²）。

老年患者（> 60 岁）和/或既往异基因 HCT：

静脉注射阿糖胞苷 1000 mg/m² 在第 1-3 天输注超过 3 小时 BID（总剂量 6000 mg/m²）。

药品：安慰剂

诱导治疗：

口服安慰剂TID 从第 7+ 天开始，此后连续给药直至下一次化疗前 48 小时。

巩固治疗：

安慰剂将在第 4 天开始，此后连续给药直至后续巩固化疗开始前 48 小时。

安慰剂维持治疗适用于异基因 HCT 或中等剂量阿糖胞苷巩固治疗后的所有患者。 从同种异体 HCT 或 IDAC 恢复后，将给予维持治疗 364 天（相当于 13 个周期 à 28 天）。

将以诱导治疗期间耐受的相同剂量给予安慰剂维持。

其他：同种异体干细胞移植

在挽救性再诱导化疗后获得 CR 或 CRi 的患者中，来自匹配的相关或无关供体的同种异体 HCT 是首选的巩固形式。 同种异体 HSC 的优选来源是动员的外周血干细胞。 其他形式的同种异体移植（半相合供体；脐带血）是允许的。

同种异体 HCT 应在末次化疗开始后的最早时间点进行，但不得迟于 56 天后。 超过这个时间窗口的移植延迟需要与协调调查员讨论。 患者可以在使用 MC 进行挽救性再诱导化疗后直接接受同种异体 HCT，也可以在接受 IDAC 巩固治疗后接受异基因 HCT。
实验性的：实验臂
化疗 (MC) 与 crenolanib 联合
药品：化疗（米托蒽醌、阿糖胞苷）

诱导治疗：

  • 米托蒽醌 10 mg/m² 静脉推注（8 mg/m² 用于年龄 > 60 岁和/或既往异基因 HCT 的患者）第 1-3 天
  • 阿糖胞苷 1000 mg/m² IV（500 mg/m² 用于年龄 > 60 岁和/或之前接受过同种异体 HCT 的患者），超过 3 小时，第 1-6 天

巩固治疗：

较年轻的成年患者（18 至 60 岁）：

阿糖胞苷 1500 mg/m² 在第 1-3 天通过静脉输注超过 3 小时 BID（总剂量 9000 mg/m²）。

老年患者（> 60 岁）和/或既往异基因 HCT：

静脉注射阿糖胞苷 1000 mg/m² 在第 1-3 天输注超过 3 小时 BID（总剂量 6000 mg/m²）。

其他：同种异体干细胞移植

在挽救性再诱导化疗后获得 CR 或 CRi 的患者中，来自匹配的相关或无关供体的同种异体 HCT 是首选的巩固形式。 同种异体 HSC 的优选来源是动员的外周血干细胞。 其他形式的同种异体移植（半相合供体；脐带血）是允许的。

同种异体 HCT 应在末次化疗开始后的最早时间点进行，但不得迟于 56 天后。 超过这个时间窗口的移植延迟需要与协调调查员讨论。 患者可以在使用 MC 进行挽救性再诱导化疗后直接接受同种异体 HCT，也可以在接受 IDAC 巩固治疗后接受异基因 HCT。

药品：克诺拉尼

诱导治疗：

Crenolanib 将作为 p.o. TID 从 7+ 天开始，持续给药直至下一次化疗前 48 小时。

巩固治疗：

Crenolanib 将从第 4 天开始，此后连续给药至后续巩固化疗开始前 48 小时。

Crenolanib 维持治疗适用于异基因 HCT 或中等剂量阿糖胞苷巩固治疗后的所有患者。 从同种异体 HCT 或 IDAC 恢复后，将给予维持治疗 364 天（相当于 13 个周期 à 28 天）。

在诱导治疗期间，将以相同的耐受剂量给予 Crenolanib 维持治疗。

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
大体时间
总生存期（OS）
大体时间：4年
4年
无事件生存 (EFS)
大体时间：4年
4年

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
累积复发率 (CIR)
大体时间：4年
4年
累计死亡发生率 (CID)
大体时间：4年
4年
诱导治疗后完全缓解 (CR) 率和完全缓解伴不完全血细胞计数恢复 (CRi) 的比率
大体时间：2个月
2个月
生活质量 (QoL)
大体时间：5.5年
通过 EORTC 生活质量核心问卷 (QLQ-C30) 评估的生活质量，辅以自我评估的伴随疾病、晚期治疗效果和人口统计学 (24) 的信息，在筛选访问时、最后一个诱导周期之后、最后一个巩固之后周期，在治疗访问结束时以及此后每年。
5.5年
早期死亡率或发育不良死亡率（ED 或 HD）
大体时间：2个月
2个月
毒性：血液学和非血液学毒性的类型、频率、严重程度、时间和相关性
大体时间：1.5年
血液学和非血液学毒性的类型、频率、严重程度、时间和相关性
1.5年

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

University of Ulm

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2016年11月17日

初级完成 (实际的)

2020年3月9日

研究完成 (实际的)

2020年3月9日

研究注册日期

首次提交

2014年11月19日

首先提交符合 QC 标准的

2014年11月20日

首次发布 (估计)

2014年11月21日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2021年10月6日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2021年9月28日

最后验证

2021年9月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • AMLSG 19-13 / ARO-007

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