Badanie krenolanibu w skojarzeniu z chemioterapią u pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie ostrą białaczką szpikową i mutacjami aktywującymi FLT3

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci z potwierdzonym rozpoznaniem AML opornej na leczenie indukcyjne lub z nawrotem choroby po leczeniu pierwszego rzutu, w tym chemioterapii, autologicznym i allogenicznym HCT

   1. oporny na terapię indukcyjną definiuje się jako brak CR, CRi, PR (zgodnie ze standardowymi kryteriami, 28) po jednej intensywnej terapii indukcyjnej obejmującej co najmniej 7 dni ciągłego podawania cytarabiny 100-200mg/m² lub równoważnego schematu z cytarabiną w dawce całkowitej nie mniejszej niż 700 mg/m² na cykl i 3 dni antracykliny (np. daunorubicyna, idarubicyna)
   2. nawrót po terapii pierwszego rzutu definiuje się jako nawrót AML (zgodnie ze standardowymi kryteriami, 28) po leczeniu pierwszego rzutu obejmującym co najmniej jedną intensywną terapię indukcyjną i konsolidacyjną
2. Obecność mutacji aktywującej FLT3 w czasie choroby opornej na leczenie lub nawrotu oceniana w centralnym laboratorium referencyjnym AMLSG w ramach badania AMLSG BiO (ClinicalTrials.gov Identyfikator: NCT01252485); pozytywność FLT3-ITD i FLT3-TKD jest określana na podstawie analizy genetycznie skanowanej ze stosunkiem mutacji do typu dzikiego równym lub wyższym niż 5%
3. Pacjenci uznani za kwalifikujących się do intensywnej chemioterapii
4. Stan sprawności ECOG ≤ 2
5. Wiek ≥ 18 lat ze zdolnością do wyrażenia pisemnej świadomej zgody
6. Kobiety w wieku rozrodczym, które nie są w ciąży i nie karmią piersią, muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu o czułości co najmniej 25 mIU/ml w ciągu 72 godzin przed rejestracją („Kobieta w wieku rozrodczym” jest zdefiniowana jako aktywna seksualnie dojrzała kobieta, która nie przeszła histerektomii lub która kiedykolwiek miesiączkowała w ciągu ostatnich 24 kolejnych miesięcy).
7. Pacjentki w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na unikanie zajścia w ciążę w trakcie leczenia i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki krenolanibu.
8. Kobiety w wieku rozrodczym muszą albo zobowiązać się do ciągłej abstynencji od stosunków heteroseksualnych, albo rozpocząć jedną akceptowalną metodę antykoncepcji (wkładka wewnątrzmaciczna, podwiązanie jajowodów lub wazektomia partnera). Antykoncepcja hormonalna jest niewystarczającą metodą antykoncepcji.
9. Mężczyźni muszą stosować prezerwatywy lateksowe podczas wszelkich kontaktów seksualnych z kobietami w wieku rozrodczym, nawet jeśli przeszły pomyślnie wazektomię i muszą wyrazić zgodę na unikanie spłodzenia dziecka (podczas terapii i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki krenolanibu).
10. Gotowość do przestrzegania specyficznych wymagań protokołu
11. Po otrzymaniu ustnych i pisemnych informacji o badaniu pacjent musi przedstawić podpisaną świadomą zgodę przed wykonaniem jakichkolwiek czynności związanych z badaniem.

Kryteria wyłączenia:

Obecność któregokolwiek z poniższych elementów wykluczy pacjenta z udziału w badaniu:

1. Znana lub podejrzewana nadwrażliwość na badane leki i/lub jakiekolwiek substancje pomocnicze
2. Stan sprawności ECOG >2

3. Nieodpowiednia czynność serca, wątroby i/lub nerek podczas wizyty przesiewowej zdefiniowana jako:

   • frakcja wyrzutowa < 45% potwierdzona badaniem echokardiograficznym
   • kreatynina >1,5x powyżej normy w surowicy
   • bilirubina całkowita > górny poziom normy w surowicy
   • AspAT lub ALT >2x górny poziom normy w surowicy
4. Aktywne zajęcie ośrodkowego układu nerwowego

5. Każda istotna klinicznie, zaawansowana lub niestabilna choroba lub historia, która może zakłócać ocenę głównych lub drugorzędowych zmiennych lub narażać pacjenta na szczególne ryzyko, takie jak:

   • Zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym
   • Niewydolność serca NYHA III/IV
   • Ciężkie zaburzenie wentylacji obturacyjnej lub restrykcyjnej
   • Niekontrolowana infekcja
6. Ciężkie zaburzenie neurologiczne lub psychiatryczne utrudniające wyrażenie świadomej zgody
7. Obecnie otrzymujący terapię niedozwoloną podczas badania, zgodnie z definicją w sekcji 10.6.5
8. Aktywna choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD) w terapii immunosupresyjnej innej niż steroidy
9. Pacjenci z „obecnie czynnym” drugim nowotworem złośliwym innym niż nieczerniakowe raki skóry. Pacjentów nie uważa się za pacjentów z „aktualnie aktywnym” nowotworem złośliwym, jeśli ukończyli terapię, a ich lekarz uzna, że ​​ryzyko nawrotu choroby w ciągu jednego roku jest mniejsze niż 30%.
10. Istniejąca wcześniej choroba wątroby (np. marskość wątroby, przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C, niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby, stwardniające zapalenie dróg żółciowych)
11. Znana historia dodatniego wyniku testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HsbAg) lub przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C lub pozytywny wynik testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) w wywiadzie
12. Zaburzenia hematologiczne niezależne od białaczki
13. Brak zgody na rejestrację, przechowywanie i przetwarzanie indywidualnej charakterystyki i przebiegu choroby oraz informacji lekarza rodzinnego i/lub innych lekarzy zaangażowanych w leczenie pacjenta o udziale w badaniu
14. Brak zgody na biobankowanie
15. Aktualny udział w jakimkolwiek innym interwencyjnym badaniu klinicznym w ciągu 30 dni przed pierwszym podaniem badanego produktu lub w dowolnym momencie w trakcie badania
16. Pacjenci, o których wiadomo lub podejrzewa się, że nie są w stanie przestrzegać tego protokołu badania
17. Kobiety karmiące piersią lub kobiety z pozytywnym wynikiem testu ciążowego na wizycie przesiewowej
18. Pacjenci w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować odpowiedniej antykoncepcji w trakcie badania i 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki krenolanibu.